Опыт применения генозаместительной терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) в реальной клинической практике в России

Objective: to analyze the safety and evaluate the effectiveness of therapy with onasemnogene abeparvovec in patients with spinal muscular atrophy in real clinical practice based on the experience of using the drug in the neuromuscular center of Research Clinical Pediatric Institute of Pirogov Russian National Research Medical University.Materials and methods. Patients with spinal muscular atrophy received therapy with onasemnogene abeparvovec based on the prescription of the drug according to vital indications by a council of physicians of Federal institutions (the availability of the drug was carried out within the framework of the MAP Program (global program of managed access MAP to AVXS-101 for eligible patients in countries, where it is not approved by regulatory authorities (NCT03955679), through funding from the charitable foundations, as well as through funding from the state fund “Circle of Kindness”. The drug tolerance was assessed and the analysis of side effects after drug administration was based on the criteria for adverse events (General criteria Adverse Event Terminology (CTCAE) v. 5.0) Patient motor function was assessed prior to treatment initiation and every 3–6 months after therapy using the Philadelphia Pediatric Hospital’s CHOP INTEND scale, total motor development based on Hammersmith Hospital Neurological Assessment Scale in Young Children, Part 2 (HINE-2), and the acquisition of new motor skills.Results. 41 children aged 5 to 47 months (weighing no more than 21 kg) received therapy with onasemnogene abeparvovec in the period from April 2020 to December 2021. Adverse events (hyperthermia, decreased appetite, nausea, vomiting) were registered in all patients with different degree of severity. Elevated levels of transaminases greater than 2 times the upper limit of the normal range were observed in 32 patients (78 %), thrombocytopenia in 9 patients (22 %). 15 patients (36 %) required a dose adjustment of corticosteroids.17 patients underwent assessment of motor scales after 6 months, 10 children were assessed after a year. The average improvement on the HINE-2 scale was 3.3 / 4.4 points, respectively. The average improvement on the CHOP INTEND Scale was 7.1 / 9.4 points after 6 / 12 months of therapy.Conclusion. The efficacy and safety of onasemnogene abeparvovec have been demonstrated in real clinical practice in the treatment of spinal muscular atrophy for children in different age groups with a body weight of no more than 21 kg.Цель исследования – проанализировать безопасность и оценить эффективность терапии препаратом Золгенсма® (онасемноген абепарвовек) у пациентов со спинальной мышечной атрофией в реальной клинической практике на основании опыта применения препарата в нервно-мышечном центре ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. акад. Ю. Е. Вельтищева» ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова.Материалы и методы. Пациенты со спинальной мышечной атрофией получали терапию препаратом онасемноген абепарвовек на основании назначения препарата по жизненным показаниям консилиумом врачей федеральных учреждений (доступность к препарату осуществлялась в рамках Программы MAP (глобальная программа управляемого доступа MAP к препарату AVXS-101 для пациентов, соответствующих критериям, в странах, где он не был одобрен регулирующими органами (NCT03955679)), за счет финансирования благотворительных фондов, а также за счет финансирования государственным фондом «Круг добра». Проведены оценка переносимости препарата и анализ побочных эффектов после введения препарата на основании критериев нежелательных явлений (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений (CTCAE) v. 5.0). Оценивались моторная функция пациентов до начала терапии и каждые 3–6 мес после терапии с помощью шкалы детской больницы Филадельфии для диагностики двигательных функций у новорожденных (CHOP INTEND), общее двигательное развитие по шкале оценки неврологического статуса больницы Хаммерсмит у детей раннего возраста, часть 2 (HINE-2), а также приобретение новых двигательных навыков.Результаты. Терапию препаратом онасемноген абепарвовек получил 41 ребенок в возрасте от 5 до 47 мес (с массой тела не более 21 кг) в период с апреля 2020 г. по декабрь 2021 г. Нежелательные явления (гипертермия, снижение аппетита, тошнота, рвота) зарегистрированы у всех пациентов с разной степенью выраженности. Повышение уровня трансаминаз более чем в 2 раза от верхней границы нормы было отмечено у 32 (78 %) пациентов, тромбоцитопения – у 9 (22 %); 15 (36 %) пациентам потребовалась коррекция дозы кортикостероидов.Семнадцати пациентам проведена оценка по двигательным шкалам через 6 мес, 10 детям – спустя год. Среднее улучшение по шкале HINE-2 составило 3,3 / 4,4 балла соответственно. Среднее улучшение по шкале CHOP INTEND составило 7,1 / 9,4 балла через 6 / 12 мес терапии.Заключение. Продемонстрированы эффективность и безопасность применения препарата онасемноген абепарвовек в условиях реальной клинической практики при терапии спинальной мышечной атрофии для детей в разных возрастных группах с массой тела не более 21 кг

Изотопный состав зимних атмосферных осадков и снежного покрова в предгорьях Алтая

Over the past three decades, several general circulation models of the atmosphere and ocean (atmospheric and oceanic general circulation models  – GCMs) have been improved by modeling the hydrological cycle with the use of isotopologues (isotopes of water) HDO and H2 18O. Input parameters for the GCM models taking into account changes in the isotope composition of atmospheric precipitation were, above all, the results obtained by the network GNIP – Global Network of Isotopes in Precipitation. At different times, on the vast territory of Russia there were only about 40 simultaneously functioning stations where the sampling of atmospheric precipitation was performed. In this study we present the results of the isotope composition of samples taken on the foothills of the Altai during two winter seasons of 2014/15 and 2015/16. Values of the isotope composition of precipitation changed in a wide range and their maximum fluctuations were 25, 202 and 18‰ for δ18О, dexc and δD, respectively. The weighted-mean values of δ18О and δD of the precipitation analyzed for the above two seasons were close to each other (−21.1 and −158.1‰ for the first season and −21.1 and −161.9‰ for the second one), while dexc values differed significantly. The comparison of the results of isotope analysis of the snow cover integral samples with the corresponding in the time interval the weighted-mean values of precipitation showed high consistency. However, despite the similarity of values of δ18О and δD, calculated for precipitation and snow cover, and the results, interpolated in IsoMAP (from data of the GNIP stations for 1960–2010), the dexc values were close to mean annual values of IsoMAP for only the second winter season. According to the trajectory analysis (the HYSPLIT model), the revealed differences between both, the seasons, and the long-term average values of IsoMAP, were associated with a change of main regions where the air masses carrying precipitation were formed, namely, the North Atlantic (the winter season of 2014/15) and the inland areas with open ice-free water bodies (the season of 2015/16). Thus, with the correct interpretation of the results, the data on the snow cover isotope composition on the Altai foothills can be used as an alternative data sources instead of the GNIP data.Приводятся результаты изотопного анализа состава атмосферных осадков и снежного покрова предгорий Алтая. Показано, что средневзвешенные значения осадков двух зимних сезонов (2014/15 и 2015/16 гг.) для δ18О составили −21,1‰, а для δD −158,1 и −161,9‰ соответственно и хорошо согласуются с изотопным составом интегральных проб снежного покрова. Проявившиеся отличия в dexc, очевидно, связаны со сменой основных регионов формирования воздушных масс, приносящих атмосферные осадки: сменой открытых ото льда акваторий Северной Атлантики на внутриконтинентальные водоёмы. При корректной интерпретации результатов данные изотопного состава атмосферных осадков и снежного покрова в предгорьях Алтая могут быть использованы в ряде моделей МОЦ

Изотопный состав и регионы-источники зимних осадков в Надымской низменности

According to the forecast of IPCC (Intergovernmental Panel of the Climate Change), an increase in precipitation is expected in this century in the Arctic. The main reason is intensification of evaporation from waters of the Arctic Ocean opening due to the intensive melting of sea ice. It is supposed that these changes will be most severe in winters in the Arctic regions, which are subject to significant anthropogenic load. In this respect, the intensively developed Nadym Lowland may be considered as a promising area for researches. The results of our study showed that the circulation conditions (primarily cyclones coming from the North Atlantic under the Eastern (E) circulation form of the G.Ya. Vangenheim–A.A. Girs classification) significantly influence on the isotopic composition of precipitation in this region. Thus, in the cold period of 2016–2017, the isotopic composition of precipitation changed for δ18О by 21 ‰, and for δD by 167 ‰ (weighted average values δ18О = −22.3 ‰, δD = −172.6 ‰, and dexc = 5.6 ‰). The use of the dew point temperature at the moment of precipitation in the calculations of the isotopic-temperature dependences allows obtaining the following coupling equation: δ18О = 0.67Tdp − 15.2 (R2 = 0.67). On the basis of the joint analysis of synoptic, trajectory and isotopic data, the main regions-sources of atmospheric moisture, precipitated in the Nadym Lowland during the cold period of 2016–2017, were determined. The major contributions were made by the Atlantic Ocean (35.7%), the North Atlantic Ocean and the Arctic Ocean (30.4%), and the Black Sea-Caspian region (20%). The last one is characterized by the most weighted isotopic composition. Inland source regions have contributed the least to precipitation (slightly larger 10%), and their lightweight isotopic composition is related to cryogenic fractionation.В результате совместного анализа синоптических, траекторных и изотопных данных определены основные регионы‑источники поступления атмосферной влаги, выпавшей в виде осадков в Надымской низменности. Наибольший вклад вносит Атлантический океан (35,7%), меньше – северная часть Атлантического океана и Северный Ледовитый океан (30,4%), а также Черноморско‑Каспийский регион (20%) и внутриконтинентальные регионы (немногим более 10%)

МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ И ИЗОТОПНЫЙ СОСТАВ СНЕЖНОГО ПОКРОВА КАТУНСКОГО ПРИРОДНОГО БИОСФЕРНОГО ЗАПОВЕДНИКА (РЕСПУБЛИКА АЛТАЙ)

The present-day regional level of various trace elements contents together with characteristics of isotopic composition was for the first time estimated in seasonal snow cover of Altai. As a background territory, the State Nature Biosphere reserve «Katunsky» had been chosen. This reserve is included into the World network of biosphere reserves under the UNESCO Program «Man and biosphere». The route snow survey had been carried out at the end of February 2014 since this is a period of maximum snow accumulation. The snow survey involved evaluation of snow storages, stratigraphic analysis of the snow cover, and layer-by-layer snow sampling for analysis of its trace element and isotopic compositions. Isotopic and stratigraphic analysis of visually selected layers of the snow cover revealed substantial variation in the values of δ18O and δD (the maximum difference between layers was 120.1 and 15.3 ‰, respectively), whiledexc changed within the range from 5.6 to 16.6 ‰. The weighted-mean values of the snowpack isotopic composition are the following: δ18O = −24.9 and δD = −188.9 ‰, and the isotopic ratio of oxygen and deuterium is described by the equation δD = 8,3δ18О + 18.9. The analysis of microelement composition of the snow samples made with the use of the crustal enrichment factor (EFc) and correlation matrix allowed determination of elements (Ba, Be, V, Co, Li, Mn, Ni, Sr, Tl, Th, U и Cs) released into the atmosphere above the territory under investigation mainly with particles of fly ash, in which the ratio of elements corresponds to the regional natural sources – soils and underlying rocks. It was shown that the main part of elements Ag, As, Bi, Cu, Mo, Sb, Zn come preferably from anthropogenic sources which are non-ferrous metallurgy enterprises of East Kazakhstan and pits of operating and abandoned mines of Rudny Altai.По наблюдениям зимой 2013/14 г. оценён современный фоновый уровень содержания широкого спектра микроэлементов в сезонном снежном покрове Алтая и изучены особенности изменения его изотопного состава. С помощью расчётных коэффициентов «обогащения» определены элементы (Ba, Be, V, Co, Li, Mn, Ni, Sr, Tl, Th, U и Cs), поступающие в основном в составе золы уноса при сжигании углей и имеющие схожие с природными источниками соотношения данных металлов, тогда как основные источники поступления Ag, As, Bi, Cu, Mo, Sb и Zn – это предприятия цветной металлургии и шламоотвалы горнодобывающих карьеров Рудного Алтая

Fluorescent Protein-Based Methods for On-Plate Screening of Gene Insertion

Unlike the commonly used method of blue-white screening for gene insertion, a fluorescent protein-based screening method offers a gain-of-function screening process without using any co-factors and a gene fusion product with a fluorescent protein reporter that is further useful in cell imaging studies. However, complications related to protein-folding efficiencies of the gene insert in fusion with fluorescent protein reporters prevent effective on-plate bacterial colony selection leading to its limited use.Here, we present three methods to tackle this problem. Our first method promotes the folding of the gene insert by using an N-terminal protein such as calmodulin that is well folded and expressed. Under this method, fluorescence was increased more than 30x over control allowing for enhanced screening. Our second method creates a fluorescent protein that is N-terminal to the gene upon insertion, thereby reducing the dependency of the fluorescent protein reporter on the folding of the gene insert. Our third method eliminates any dependence of the fluorescent protein reporter on the folding of the gene insert by using a stop and start sequence for protein translation.The three methods together will expand the usefulness of fluorescence on-plate screening and offer a powerful alternative to blue-white screening

СИСТЕМА МОБИЛЬНОГО МОНИТОРИНГА ГИДРОПРИВОДА НАВЕСНЫХ УСТРОЙСТВ ЭНЕРГОНАСЫЩЕННЫХ ТРАКТОРОВ

The paper presents results pertaining to creation of national mobile monitoring system for  suspension hydraulic drives  in respect to high-power “Belarus” tractors. A monitoring system schematic diagram has been developed and channels for data accumulation and processing have been determined in the paper. The paper reveals dependences for determination of residual resources of the hydraulic drive. A tractor “Belarus 3022” has been used for test of the proposed system and it has  proved its operating capability.Приводятся результаты по созданию отечественной системы мобильного мониторинга гидропривода навесных устройств применительно к энергонасыщенным тракторам «Беларус». Разработана схема системы мониторинга и установлены каналы сбора и обработки инфор- мации. Приведены зависимости по определению остаточного ресурса гидропривода. Предлагаемая система была апробирована на тракторе «Беларус-3022» и показала свою работоспособность

Изотопный состав и палиноспектры атмосферных осадков и краевых частей ледника Корумду (Северо-Чуйский хребет, Горный Алтай)

The article presents results of study of the isotope composition and pollen spectra of atmospheric precipitation and ice taken from marginal parts of Korumdu Glacier (North-Chu Ridge, the Altai Mountains). The study was aimed at identification of sources and ways of precipitation into the nival-glacial region of Altai. Investigation of the isotope composition of ice taken from the tongue of the Korumdu Glacier and summer precipitation in its basin has shown that here the isotope concentrations are much smaller than similar ones of the cold Belukha Glacier. The last one is located near the Korumdu Glacier. This difference can be explained by the fact that main source of moisture forming layers of relatively warm Korumdu Glacier is precipitation of the cold season while accumulation on the cold Belukha Glacier proceeds during the whole year mainly due to the most heavy precipitation of warm (from March to November) season. Analysis of the isotope composition and the air mass trajectories on the day of July 16, 2013 allowed conclusion that the air masses started their way in the Baltic Sea region and moved mainly along middle latitudes. On this way they underwent insignificant isotope fractionation. Synoptic analysis had shown that the main reason of precipitation on the area under investigation was a front of occlusion over the Altai. In addition, results of palynological analysis of precipitation allow identification sources of pollen in this region. With high probability we can assume that on that day the main sources of pollen in Altai precipitation are as follows: the Naryan-Mar area for Scots pine (Pinus sylvestris) pollen, tundra zones of the East European Plain for alder (Alnaster sp.) pollen and the steppe regions of Kazakhstan, and the West Altai for pollen grains – the dominant component of the pollen spectrum.Исследование изотопного состава льда языка ледника Корумду и летних осадков, выпадавших в его бассейне, показало, что изотопный состав льда изучаемого ледника значительно облегчён как относительно осадков, так и относительно ледовых слоёв расположенного недалеко от Корумду холодного ледника Белуха. Такое отличие, в первую очередь, можно объяснить тем, что основной источник влаги при формировании слоёв тёплого ледника Корумду – атмосферные осадки холодного периода года, в то время как аккумуляция на холодном леднике Белуха происходит весь год, в основном за счёт наиболее обильных осадков тёплого (с марта по ноябрь) периода года. Результаты изотопного и споровопыльцевого анализа атмосферных осадков конкретных единичных событий и данные об обратных траекториях движения воздушных масс (модель HYSPLIT) позволяют получать объективную информацию о генезисе приходящей в изучаемый регион атмосферной влаги, а также определять источники поступления и оценивать дальность переноса пыльцы тех или иных растений на исследуемую территорию. Так, по данным изотопного состава осадков, выпавших в горноледниковом бассейне ледника Корумду 16 июля 2013 г., и траектории движения воздушных масс, принёсших эти осадки на территорию Алтая, сделан вывод, что воздушные массы, начавшие свой путь в Балтике, продвигались преимущественно по умеренным широтам и подвергались незначительному изотопному фракционированию. Анализ синоптической ситуации позволяет утверждать, что основной причиной выпадения осадков на изучаемой территории стало формирование фронта окклюзии над Алтаем. Результаты спорово-пыльцевого анализа осадков дополнительно дают возможность идентифицировать источники поступления пыльцы в изучаемый регион. Например, с большой вероятностью можно предположить, что в это время район г. Нарьян-Мар служил основным источником поступления пыльцы сосны обыкновенной (Pinus sylvestris) в изучаемый ледниковый бассейн. При этом пыльца злаковых – доминирующего компонента пыльцевого спектра – может быть как местной, так и принесённой с севера степных районов Казахстана и запада Алтайского края, а пыльца ольховника (Alnaster sp.) в атмосферных осадках 16 июля 2013 г., вероятно, принесена из лесотундровой и тундровой зон Восточно-Европейской равнины

Стабильные изотопы 18O и D в ключевых компонентах водного стока и криолитозоны Центральной Якутии (Восточная Сибирь)

On the basis of about 430 analyses, the 18O and D compositions (%o) of atmospheric precipitation, ground ice, surface and inter-permafrost underground waters of cryogenic-aeolian landscapes of Central Yakutia (Eastern Siberia) are discussed. Precipitation compositions here demonstrate a large annual variation (from -6.12 to -45.0 % for δ18O, and from -72.1 to -350.1 % for δD), and they are described by the Local Meteoric Water Line according to the equation δD = 7.81518O - 1.57). In winter and in the process of spring melting, the snow storage is subjected to a significant evaporative fractionation, that is expressed by the equation δD = 6.85518O - 31.9. The heaviest and deuterium-depleted compositions (δ18O = -19.3 %, δD = -160.9, dexc = -6.7 %) are found in the last snow patches in early June. The lightest compositions similar to the present-day winter precipitation (snow) are characteristic of the polygonal wedge ices (PWI) of the Central Yakutia. The most lightweight (from -30 to -34 % for δ18O, and from 240 to 275% for δ D) were established to be typical for the ancient PWI, dated by the first half of the Late Pleistocene (MIS 3-4). Heavier compositions (δ18O = -27.2±1.4, δD = -215.8±8.5, dexc = 1.7±3.1 %) with obvious features of evaporative fractionation correspond to younger PWI (MIS 2-1). The heaviest compositions (δ18O = -12.2±0.7, δD = -99.2±4.7, dexc = -2.0±0.8 %) and high angular coefficients of approximating equations were determined in the investigated cave ices of sublimation origin, that implies the atmospheric origin of them. The current processes of evaporative fractionation are the most intensively reflected in the waters of aeolian lakes (δ18O = -11.8±3.5, δD = -120.2±18.4, dexc = -25.8±10.5 %), and the compositions are described by the regression equation 5D = 5.52 δ18O - 54.12 (R2 = 0.97). The phenomenal objects of the cryogenic-eolian landscapes of the Central Yakutia are high-debit underground sources. Among all other components of the water flows, composition of these sources is the most stable (δ18O = -21.6±0.8, δD = -172.6±5.1, dexc = 0.23±3.0 %). The regression of compositions of the largest underground source Bulus is approximated by the equation 5D = 6.31 δ18O - 36.7 (R2 = 0.78), that is indicative to significant evaporative fractionation and close relation with the aeolian lakes in the alimentation area.Особенности рельефа и строения криолитозоны Центральной Якутии связаны с широким распространением здесь позднечетвертичных супесчаных дюнных покровов. Они вмещают разветвлённые сети обводнённых межмерзлотных таликов, гидравлически связанных эоловых озёр, подземных источников, фрагменты едомных отложений с мощными ледяными жилами, а также наледи. На основе выборки более чем из 430 определений обсуждается разнообразие состава стабильных изотопов (18O и D) перечисленных компонентов водного стока

Современные методы терапии мышечной дистрофии Дюшенна: обзор литературы с клиническим примером

Duchenne muscular dystrophy is a genetic, X-linked, relentlessly progressive disease. Due to a genetic defect, the reading frame is disrupted during the synthesis of the dystrophin protein, resulting in its loss of functionality. As a result of the absence of dystrophin, there is a gradual destruction of muscle cells. In recent years, pathogenetic therapy for Duchenne muscular dystrophy has become available in Russia. However, the therapy available in Russia is specific, depending on the mutation variant, and may be recommended for approximately one third of patients. This article discusses the features of exon-skipping therapy, the clinical effectiveness, and safety of this group of drugs. The effectiveness and safety of the therapy are demonstrated through a clinical case of a patient receiving one of the drugs in this group.Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна – генетическое Х-сцепленное, неуклонно прогрессирующее заболевание. Вследствие генетической «поломки» нарушается рамка считывания при синтезе белка дистрофина, в результате чего он теряет функциональность. При отсутствии дистрофина происходит постепенное разрушение мышечных клеток. В последние несколько лет в России доступна патогенетическая терапия миодистрофии Дюшенна. Однако доступная в России терапия специфична, зависит от варианта мутации и может быть рекомендована примерно 1/3 пациентов. В настоящей статье приводятся особенности экзон-скиппинг-терапии, данные о клинической эффективности и безопасности этой группы препаратов. На клиническом примере пациента, получающего один из препаратов данной группы, демонстрируется эффективность и безопасность терапии