The Leiodolide B Puzzle

Out of options? Even though a systematic approach was chosen, which led to a set of four diastereomeric macrolides modeled around the proposed structure of leiodolide B (see picture), the puzzle concerning the stereostructure of this cytotoxic metabolite derived from a deep-sea sponge still remains unsolved

La réduction des effectifs dans la classe pour favoriser la réussite scolaire: étude de l’implantation et des retombées de la diminution du nombre d’élèves par classe au préscolaire et au premier cycle du primaire au Québec

Au Québec, la mesure de diminution du nombre d’élèves (DNÉ) par classe a été implantée par le ministère de l’Éducation en 2000 au préscolaire et au primaire en milieu défavorisé (Gouvernement du Québec, 1999). Aux États-Unis, la décision du Congrès, en 1999, de financer l’engagement supplémentaire d’enseignants pour favoriser une politique d’égalité des chances par le programme Class Size Reduction (CSR) a rencontré un vif succès puisque, dès 2002, plus de la moitié des états américains avaient ramené à moins de 18 le nombre d’élèves dans les classes des trois premières années de l’école primaire. La rapide adhésion à ce programme s’explique par l’ampleur des budgets dégagés et aussi par un large accord sur l’efficacité de cette mesure quant à l’amélioration de la réussite scolaire. Le Québec, grâce à un octroi de près de 2 000 postes d’enseignants, a aussi instauré, de 2000 à 2004, une mesure de DNÉ dans les classes du premier cycle du primaire (passage d’une moyenne de 23-25 à 20-22) et réduit encore plus les effectifs en milieu socioéconomiquement faible (MSÉF) où, comme dans les maternelles, la première et la deuxième année comptent dorénavant 18 élèves et moins. L’intérêt que suscite cette mesure est dû à l’ensemble des recherches documentaires et évaluatives qui, historiquement, depuis Head Start et Follow Through, à la fin des années 1960, jusqu’au projet de référence Student Teacher Achievement Ratio (STAR) au Tennessee, en 1997-99, en passant par les programmes « A Nation at Risk » et « No Child Left Behind », ont montré, aux États-Unis, en quoi le contrôle de l’effectif d’un groupe-classe au début de la scolarisation permettait à la fois de « créer un environnement favorable aux apprentissages et à la réussite de tous les élèves » tout en permettant de « reconnaître les premières manifestations des difficultés et d’intervenir rapidement » (Gouvernement du Québec, 1999, p. 3). Les États-Unis et le Québec (Chatterji, 2006; Neveu et Blais, 2002) ne sont pas les seuls à s’appuyer sur ces conclusions documentées puisque le Canada (Bascia, 2010a; Bascia 2010b; Haughey et al., 2003; Nicholls, 2002), comme l’ensemble des pays du Commonwealth (Pedder, 2006; ENAP, 2007), mais aussi de l’Union européenne 3 (Parlement de la Communauté Française de Belgique, 2005; OCDE, 2008; Jakubowski et Sakiwiki, 2006), reconnaissent l’impact favorable sur la réussite scolaire de la réduction de la taille des groupes dans les trois premières années de scolarisation, en particulier chez des enfants de groupes vulnérables : afro-américains aux États-Unis, issus de l’immigration récente en Europe, de milieux défavorisés au Québec, etc. Une classe avec moins d’élèves devrait demander moins d’interventions disciplinaires et, du coup, améliorer les interactions (relations élèves–enseignants, relations entre les élèves, travail d’équipe, etc.), favoriser l’individualisation de l’apprentissage (aide spécifique en classe, réponse aux besoins individuels), libérer un plus large espace pour les élèves et augmenter le temps et la qualité de l’enseignement dispensé (approfondissement des savoirs, plus grande discipline). 2. Principales questions Les débats sont encore nombreux et les recherches au Québec doivent à leur tour tenter d’évaluer pourquoi et dans quelles conditions la DNÉ produit un changement positif, notamment chez les élèves à risque. Afin d’y répondre, il faut poser une série de questions qui dépassent le simple constat d’un lien diminution-amélioration en identifiant les effets : 1. Sur quoi : l’apprentissage, les performances scolaires, l’intégration socioscolaire? 2. Sur qui : les titulaires des classes du premier cycle du primaire, les autres enseignants, les élèves, les spécialistes, les parents? 3. Comment : quels facteurs sont en jeu, quelles variables interviennent ? La qualité des enseignants? Les besoins des élèves? Le climat de classe? Le projet pédagogique? 4. À travers quelles médiations : les relations et interactions enseignant-élève(s), les approches pédagogiques, l’individuation des apprentissages, le travail d’équipe? 5. Avec quelles ressources : structurelles, organisationnelles, budgétaires, humaines? 6. Dans quelles conditions : de financement, d’implantation, de développement, de maintien, d’évaluation? 7. Jusqu’à quel point : avec quels résultats quant à l’objectif premier de créer un environnement favorable à l’apprentissage et propice à identifier les difficultés dès leur apparition afin d’améliorer la réussite? 4 3. Objectifs poursuivis Pour répondre à ces questions, une équipe multidisciplinaire (psychologie, sociologie, éducation) et interuniversitaire (UQAM, UdeM et USHERB), composée de chercheurs et de leurs assistants étudiants qui partagent des thèmes communs liés à l’égalité des chances en éducation (Terrisse et al., 2001; Larivée et al., 2006), veut, dix ans après l’instauration de la DNÉ au Québec et au moment du passage récent au secondaire des premiers élèves bénéficiaires de cette mesure, conduire une recherche évaluative issue d’une proposition commune du FQRSC, du MÉLS et de la FCSQ. Cet appel oriente la définition des objectifs de cette recherche, soit : 1. Identifier les conditions d’implantation de la mesure de DNÉ (besoin 1) 2. Analyser les retombées pédagogiques directes sur les classes de petite taille (besoin 2) et indirectes sur l’école et le milieu (besoins 2 et 3) 3. Comparer les résultats de ces analyses aux expériences similaires nationales et internationales.Ministère de l’Éducation, du Loisir et du Sport (MELS) Fonds québécois de recherche sur la société et la culture (FQRSC) Fédération des commissions scolaires du Québec (FCSQ

Discovery and Clinical Proof-of-Concept of RLY-2608, a First-in-Class Mutant-Selective Allosteric PI3Kα Inhibitor That Decouples Antitumor Activity from Hyperinsulinemia

PIK3CA (PI3Kα) is a lipid kinase commonly mutated in cancer, including ∼40% of hormone receptor–positive breast cancer. The most frequently observed mutants occur in the kinase and helical domains. Orthosteric PI3Kα inhibitors suffer from poor selectivity leading to undesirable side effects, most prominently hyperglycemia due to inhibition of wild-type (WT) PI3Kα. Here, we used molecular dynamics simulations and cryo-electron microscopy to identify an allosteric network that provides an explanation for how mutations favor PI3Kα activation. A DNA-encoded library screen leveraging electron microscopy-optimized constructs, differential enrichment, and an orthosteric-blocking compound led to the identification of RLY-2608, a first-in-class allosteric mutant-selective inhibitor of PI3Kα. RLY-2608 inhibited tumor growth in PIK3CA-mutant xenograft models with minimal impact on insulin, a marker of dysregulated glucose homeostasis. RLY-2608 elicited objective tumor responses in two patients diagnosed with advanced hormone receptor–positive breast cancer with kinase or helical domain PIK3CA mutations, with no observed WT PI3Kα-related toxicities. Significance: Treatments for PIK3CA-mutant cancers are limited by toxicities associated with the inhibition of WT PI3Kα. Molecular dynamics, cryo-electron microscopy, and DNA-encoded libraries were used to develop RLY-2608, a first-in-class inhibitor that demonstrates mutant selectivity in patients. This marks the advance of clinical mutant-selective inhibition that overcomes limitations of orthosteric PI3Kα inhibitors

International Consensus Statement on Rhinology and Allergy: Rhinosinusitis

Background: The 5 years since the publication of the first International Consensus Statement on Allergy and Rhinology: Rhinosinusitis (ICAR‐RS) has witnessed foundational progress in our understanding and treatment of rhinologic disease. These advances are reflected within the more than 40 new topics covered within the ICAR‐RS‐2021 as well as updates to the original 140 topics. This executive summary consolidates the evidence‐based findings of the document. Methods: ICAR‐RS presents over 180 topics in the forms of evidence‐based reviews with recommendations (EBRRs), evidence‐based reviews, and literature reviews. The highest grade structured recommendations of the EBRR sections are summarized in this executive summary. Results: ICAR‐RS‐2021 covers 22 topics regarding the medical management of RS, which are grade A/B and are presented in the executive summary. Additionally, 4 topics regarding the surgical management of RS are grade A/B and are presented in the executive summary. Finally, a comprehensive evidence‐based management algorithm is provided. Conclusion: This ICAR‐RS‐2021 executive summary provides a compilation of the evidence‐based recommendations for medical and surgical treatment of the most common forms of RS

Étude évaluative des impacts du programme "Famille, école et communauté, réussir ensemble" (FECRE) sur la création de communautés éducatives soutenant la persévérance et la réussite scolaire d’élèves "à risque" au primaire. Rapport final de la recherche subventionnée nº 2007-EC-118198

Objectifs généraux 1) Évaluer les caractéristiques distinctives, les modalités et les caractéristiques de la trajectoire de mise en oeuvre du programme "Famille, école et communauté, réussir ensemble" FECRE au regard de tiers programmes destinés à soutenir la réussite et la persévérance scolaire chez des élèves du primaire en mséf; 2) Évaluer les retombées de la mise en oeuvre du programme FECRE sur la persévérance et la réussite scolaire des élèves concernés ainsi que sur la création de communautés éducatives sur les territoires des 22 écoles participantes.Fonds québécois de recherche sur la société et la culture nº 2007-EC-1181981 Introduction 1 2 Le programme FECRE en bref 2 3 Les objectifs de la recherche 4 4 Présentation des résultats 5 4.1 Avertissement 5 4.2 Premier objectif 6 4.2.1 Ce qui a été retenu et ce qui a été exclu 6 4.2.2 Ce qui distingue FECRE 7 4.2.3 L’analyse des modalités et des caractéristiques de la trajectoire de mise en oeuvre du programme FECRE 11 4.2.3.1 Principales sources d’information 11 4.2.3.2 Interprétation des résultats 12 4.2.3.2.1 La trajectoire des équipes locales 12 En résumé 17 4.2.3.2.2 Rôle, particularité et évolution des plans de réussite FECRE 21 En résumé 21 4.3 Deuxième objectif 22 4.3.1 Principales sources d’information 23 4.3.2 Les effets de FECRE sur la réussite éducative selon les systèmes 23 4.3.2.1 Effets sur le système école 23 4.3.2.2 Effets sur le système famille 27 4.3.2.3 Effets sur le système enfant 29 Recherche évaluative FECRE Larose et coll. Rapport final Mars 2010 4.3.3 Les indicateurs indirects d’effets de FECRE sur la réussite scolaire (performance) 31 5 En guise de conclusion 32 6 Limites de l’étude et prospective 33 Références 36 Annexe 1 : informations d’ordre méthodologiqu

Eosinophil counts in first COPD hospitalizations: a 1-year cost analysis in Quebec, Canada

Thomas G Poder1–3 Nathalie Carrier,1 Maryse Bélanger,1,4 Simon Couillard,1,4 Josiane Courteau,1 Pierre Larivée,1,4 Alain Vanasse1,3 1Research Center, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada; 2Health Technology Assessment Unit, UETMIS, CIUSSS de l’Estrie – CHUS, Sherbrooke, QC, Canada; 3Department of Family Medicine and Emergency Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada; 4Respirology Service Department of Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada Background: Exacerbations explain much of the cost of COPD. Higher blood eosinophil cell counts at admission for acute exacerbation of COPD increase the risk of subsequent exacerbations and hospitalizations. However, there is no literature on the economic burden of patients with this inflammatory profile. The objective of this study is to assess the cost of health-care service utilization according to different counts of blood eosinophils.Methods: The observational retrospective cohort included all first hospitalizations for COPD exacerbation between April 2006 and March 2013. The eosinophilic group was defined by blood eosinophil counts on admission ≥200 cells/µL and/or ≥2% of the total white blood cell count. Study outcomes were: total costs (2016 Canadian dollars) (index hospitalization and 1-year follow-up), total index hospitalization costs, total 1-year costs (all-cause readmissions, ambulatory and emergency service use), and 1-year COPD-related costs (only cost for COPD after initial discharge). Sensitivity analyses were conducted to evaluate the impact of different eosinophil cut-offs on outcomes.Results: In total, 479 patients were included, 173 in the eosinophilic group (92 in the higher cut-off). The average total cost was $18,263 ($6,706 for the index hospitalization), without significant difference between groups (P=0.3). The average 1-year COPD-related cost was higher in the eosinophilic group ($3,667 vs$2,472, P=0.006), with an adjusted mean difference of 1,416. Analysis of data using the higher cut-off of ≥400 cells or ≥3% was associated with a slightly larger difference in 1-year COPD-related costs between groups (4,060 vs $2,629, P=0.003), with an adjusted mean difference of$1,640.Conclusion: A higher blood eosinophil cell count at admission for a first hospitalization is associated with an increase in total 1-year COPD-related costs. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, exacerbations, health-care utilization, cohort study, Canada, Quebe

Greater eosinophil counts at first COPD hospitalization are associated with more readmissions and fewer deaths

Qing Li,1 Pierre Larivée,2,3 Josiane Courteau,2 Simon Couillard,2,3 Thomas G Poder,2,4,5 Nathalie Carrier,2 Maryse Bélanger,2,3 Alain Vanasse2,5 1Center for Innovation Management Research of Xinjiang, School of Economics and Management, Xinjiang University, Urumqi, Xinjiang, China; 2Research Center, Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS), Sherbrooke, QC, Canada; 3Respirology Service, Department of Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada; 4Health Technology Assessment Unit, UETMISSS, CIUSSS de l’Estrie – CHUS, Sherbrooke, QC, Canada; 5Department of Family Medicine and Emergency Medicine, Faculty of Medicine and Health Sciences, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, QC, Canada Purpose: The impacts of high blood eosinophil count (HBEC) at admission for COPD exacerbation on posthospitalization outcomes are still unclear. Previous studies have focused on its associations with first readmission rates; yet, its impacts on longitudinal outcomes such as subsequent readmissions still have to be explored. The main objective of this study is to investigate outcomes associated with HBEC following a first hospitalization for COPD exacerbation.Patients and methods: This is an observational cohort study design. We retrospectively analyzed data of patients with a first hospitalization within 5 years for COPD exacerbation between April 2006 and March 2013. Patients were stratified into the HBEC group if the blood eosinophil count at admission was ≥200 cells/µL and/or ≥2% of the total white blood cells. With information on exact dates of subsequent hospitalizations and death, we modeled readmissions and death as states in a multi-state Markov model and estimated transition probabilities to the next states. Sensitivity analyses were performed by varying thresholds for the definition of HBEC (≥300 cells/µL and/or ≥3%).Results: A total of 479 patients were included, of which 173 had HBEC. The transition probabilities for a first readmission was 74% (95% CI, 66%–83%) for patients with HBEC vs 70% (95% CI, 63%–77%) for patients with normal blood eosinophil count (NBEC). The transition probabilities for a second readmission were 91% (95% CI, 84%–100%) for HBEC patients in contrast with 83% (95% CI, 74%–92%) for NBEC patients. Meanwhile, transition probability for death was lower in patients with HBEC. The differences enlarged in sensitivity analyses with higher cutoff.Conclusion: Greater blood eosinophil cell counts during a first hospitalization for COPD predict increased susceptibility to up to two readmissions. These patients may however have a lower risk of death. Keywords: COPD, blood eosinophil cell count, exacerbations, readmissions, death, multi-state Markov model, transition probability, observational cohort study, clinical data, administrative dat