Применение микрофлюидного аппаратного оснащения в синтезе производных олигогексаметиленгуанидина

Objectives. To develop a method for the microfluidic synthesis of oligohexamethylene guanidine salts in a flow-type reactor and to evaluate its effectiveness in relation to the synthesis in a traditional capacitive reactor and compare the purities of products obtained by these methods.Methods. The synthesis of oligohexamethylene guanidine bihydrocarbonate (OHMG-BHC) was done using microfluidic hardware and the classical approach in volume. The purity and structure of the resulting product were confirmed by 13C NMR spectroscopy and high-performance liquid chromatography (HPLC).Results. The 13C NMR spectrum of OHMG-BHC in classical bulk synthesis demonstrates that the product is unbranched and contains additionally unidentifiable impurities, in contrast to the sample obtained by the microfluidic method. Furthermore, the HPLC analysis showed that the OHMG-BHC sample synthesized using microfluidic technology has a 1.5-fold lower content than the initial monomers.Conclusions. The advantage of synthesizing OHMG-BHC in a flow-type reactor compared to the traditional method of synthesis in volume is demonstrated since a product with a higher degree of purity is obtained.Цели. Разработать методику микрофлюидного синтеза солей олигогексаметиленгуанидина в реакторе проточного типа и оценить ее эффективность по сравнению с синтезом в классическом емкостном реакторе, а также сравнить чистоту продуктов, полученных данными методами.Методы. Синтез олигогексаметиленгуанидина дигидрокарбоната (ОГМГ-ДГК) проводили с применением микрофлюидного аппаратного оснащения и классическим методом в объеме. Подтверждение чистоты и структуры полученного продукта осуществляли с помощью 13C ЯМР спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).Результаты. Спектр 13C ЯМР ОГМГ-ДГК при классическом синтезе в объеме демонстрирует, что продукт является неразветвленным и содержит дополнительно неидентифицируемые примеси в отличие от образца, полученного микрофлюидным способом. Анализ методом ВЭЖХ показал, что образец ОГМГ-ДГК, синтезированный с помощью микрофлюидной технологии, имеет в 1.5 раза более низкое содержание исходных мономеров.Выводы. Синтез ОГМГ-ДГК в проточном реакторе имеет преимущество по сравнению с классическим способом синтеза в объеме, поскольку выдает продукт с более высокой степенью чистоты

О возможности применения водных растворов поливинилметилового эфира для эмболизации кровеносных сосудов

Aqueous solutions of polyvinyl methyl ether were investigated in order to test whether it is possible to utilize them as bases for embolic agents used to deliberately block blood vessels. This may be necessary in the course of treatment of vascular abnormalities, tumors, as well as during the preparation of patients for surgery. The right branch of the binodal curve for the binary system “polyvinyl methyl ether–water” was drawn using the cloud point method and the lower critical mixing temperature (35.5 °C) was calculated. Furthermore, the exact concentration of polyvinyl methyl ether in aqueous solutions at which phase transition occurs (given the temperature of 35.5 °C) was found to be 30 wt %. The viscosity–velocity curves for the 30% solution of polyvinyl methyl ether, obtained by rheoviscometry in the temperature range of 5 to 36 °C, indicate that this aqueous solution has a low viscosity and behaves like a Newtonian fluid. However, at the temperature of 35 °C and higher, close to the phase transition, a significant deviation from its Newtonian behavior is observed due to precipitation of polyvinyl methyl ether as it forms a solid white mass. Through the use of the Arrhenius–Frenkel–Eyring equation, the activation energy of the viscous flow for polyvinyl methyl ether solutions was found to be 31 kJ/mol. Based on refractometry data, it was demonstrated that phase transition in aqueous solutions of polyvinyl methyl ether is reversible. This feature can facilitate medical equipment cleaning before introducing the embolic agent into a patient’s bloodstream. Finally, the investigation determined some parameters, in which the formation of embolic agents from a 30% polyvinyl methyl ether aqueous solution occurs (in situ in a blood vessel at a temperature of 35.5 °C).Статья посвящена исследованию водных растворов поливинилметилового эфира с целью определения возможности их использования в качестве основы эмболизирующего состава для преднамеренной закупорки кровеносных сосудов при терапии сосудистых аномалий, опухолей и предоперационной подготовке пациентов. На основании экспериментальных данных, полученных с помощью метода точек помутнения, построена правая ветвь бинодальной кривой бинарной системы поливинилметиловый эфир – вода и определено значение нижней критической температуры смешения (35.5 °С). Определена концентрация поливинилметилового эфира в водном растворе, при которой фазовый переход происходит при температуре 35.5 °С – она составляет 30% мас. Вязкостно-скоростные кривые 30%-го водного раствора поливинилметилового эфира, полученные с помощью метода реовискозиметрии в широком диапазоне температур 5–36 °С, свидетельствуют, что исследуемые растворы низковязки и проявляют ньютоновское поведение при течении. Однако уже при 35 °С и выше в области фазового перехода наблюдается значительное отклонение от ньютоновского поведения вследствие выпадения поливинилметилового эфира из раствора в виде белой твердой массы. В рамках уравнения Аррениуса–Френкеля–Эйринга оценена энергия активации вязкого течения водных растворов поливинилметилового эфира, которая составляет 31 кДж/моль. С помощью рефрактометрии было показано, что фазовый переход в исследуемых растворах имеет обратимый характер, что, в частности, облегчает очистку оборудования для введения эмболизирующего состава в организм пациента. В результате работы определены некоторые параметры, при которых формирование эмбола в кровеносном сосуде in situ происходит из 30%-го водного раствора поливинилметилового эфира при температуре 35.5 °С

КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ ХИТОЗАНА И ГЛУТАРОВОГО АЛЬДЕГИДА ДЛЯ ЭМБОЛИЗАЦИИ КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ

The article investigates the aqueous solutions of food chitosan and glutaraldehyde to determine the feasibility of their use as components of an embolizing composition. It was shown on the basis of experimental flow curves, viscosity and velocity curves that test solutions have low viscosity and exhibit Newtonian flow behavior. The activation energy of viscous flow of the fluids was estimated in the temperature range of 25-37 °C within the Arrhenius - Frenkel - Eyring equation. It varies within a narrow range: 17-24 kJ/mol. When mixing the aqueous solutions of food chitosan and glutaraldehyde, chemical interaction of the solutes occurs. It is accompanied by an increase in viscosity and formation of a covalently crosslinked gel. Using a simple exponential equation the effective rate constant of the chemical process was calculated. It varies in a wide range: 1.9-82.7∙103 1/s. These values can be used when selecting an optimal region of food chitosan-glutaraldehyde ratios and concentrations of their aqueous solutions to generate embolizing agents. The conditions at which gel formation takes place over forty seconds were determined. Differential scanning calorimetry indicated a negligible thermal effect of food chitosan reaction with glutaraldehyde in the aqueous medium, which ensures no thermal burn during the formation of an embolus in the blood vessel in situ. As a result of the work elastic solid gels suitable for use as embolizing agents were obtained.Статья посвящена исследованию водных растворов пищевого хитозана и глутарового альдегида с целью определения возможности их использования в качестве компонентов эмболизирующего состава. На основании экспериментально полученных кривых течения и вязкостно-скоростных кривых показано, что исследуемые растворы имеют низкую вязкость и проявляют ньютоновское поведение при течении. В рамках уравнения АррениусаФренкеля-Эйринга в диапазоне температур 25-37 °С оценена энергия активации вязкого течения растворов, которая изменяется в узких пределах 17-24 кДж/моль. При смешении водных растворов пищевого хитозана и глутарового альдегида происходит химическое взаимодействие растворенных веществ, сопровождающееся повышением вязкости и образованием ковалентно сшитого сетчатого геля. С использованием простого экспоненциального уравнения рассчитаны эффективные константы скорости химического процесса, которые изменяются в широком диапазоне 1.9-82.7·103 с-1. Эти значения могут быть использованы при выборе оптимальной области соотношений пищевого хитозана и глутарового альдегида, а также концентраций их водных растворов для создания эмболизирующих агентов. Определен состав композиции, при котором формирование геля происходит в течение 40 с. Данные дифференциальной сканирующей калориметрии свидетельствуют о незначительности теплового эффекта реакции между пищевым хитозаном и глутаровым альдегидом в водной среде, что обеспечивает отсутствие термического ожога при формировании эмбола в кровеносном сосуде in situ. В результате работы получены твердые эластичные гели, пригодные для использования в качестве эмболизирующих агентов

Реализация фармацевтической разработки с применением многофакторного анализа многокритериальной оптимизации на примере этапа очистки гидросукцината олигогексаметиленгуанидина

Objectives. The study set out to use mathematical modeling, in particular the method of multifactorial analysis of multicriteria optimization (MAMO), in the development of a pharmaceutical product.Methods. After carrying out experimental tests based on the proposed algorithmic sequence, the obtained data were interpreted using MAMO.Results. The possibility of using MAMO to solve the applied problem of purifying oligohexamethyleneguanidine hydrosuccinate (OHMG-HS), considered as a pharmaceutical precursor for the creation of medicines, was demonstrated.Conclusions. The expediency of using the proposed algorithm as a tool for pharmaceutical development is substantiated by identifying dependencies of the influence of purification conditions on the final content of admixtures in the target product.Цели. Данное исследование посвящено использованию математического моделирования, в частности метода многофакторного анализа многокритериальной оптимизации (МАМО), в фармацевтической разработке.Методы. В ходе исследования была предложена алгоритмическая последовательность эксперимента и проведены необходимые испытания. Полученные данные были интерпретированы при помощи МАМО.Результаты. Изучена возможность применения МАМО для решения прикладной проблемы очистки гидросукцината олигогексаметиленгуанидина (ОГМГ-ГС), рассматриваемого в качестве фармацевтической субстанции для создания лекарственных средств.Выводы. Были выявлены зависимости влияния условий очистки на конечное содержание примесей в целевом продукте и доказана целесообразность использования предложенного алгоритма в качестве инструмента фармацевтической разработки

Влияние смесей полиэтиленгликолей в качестве мазевой основы на физико-химические свойства лавсановых атравматичных раневых повязок

Objectives. Modern atraumatic wound dressings are based on polyethylene terephthalate, or Lavsan, which is shaped to form threads. The aim of the study was to determine the reasons for Lavsan woven nets’ hardening and becoming more trauma-prone during storage, and to find ways of eliminating these effects.Methods. We used differential scanning calorimetry, performed on a NETZSCH DSС 204 F1 Phoenix device, in a dynamic mode with a temperature range from 20 to 300 °C in argon flow to determine phase states, glass transition temperatures, and melting temperatures of Lavsan fibers (including those treated with polyethylene glycol mixtures). We performed rheoviscometry studies on a Brookfield DV2TLV rotational viscometer, with a SC4-16 thermostatic control unit, at the following temperatures: 25, 36.6, 40, 45, 50, and 55 °C, with shear rates ranging from 120 to 200 s–1 to determine dynamic viscosity and investigate the mixing characteristics of polyethylene glycols with different molecular weights.Results. We have established that samples of Lavsan woven nets, stored long-term in laboratory conditions (up to 2, 3, and 16 years), are in the crystalline state with a high degree of crystallinity. Upon heating these nets to 300 °C, it is possible to reduce the degree of crystallinity by 19–32%, but it does not completely eliminate the effect. Polyethylene glycols and their mixtures which exhibit non-Newtonian flow behavior and are used as an ointment base, have a significant effect on Lavsan’s crystallinity. We have determined that the optimal ratio of polyethylene glycols for the modification of Lavsan nets is PEG-400:PEG-1500 = 80:20 wt %. Upon storing Lavsan woven nets in this mixture at room temperature, the Lavsan’s crystallinity is greatly reduced, and upon heating the system, the crystallinity practically disappears.Conclusions. The effect of polyethylene glycol mixtures (the base for therapeutic ointments) with various molecular weights on the phase organization of Lavsan has been evaluated. As a result of this study, we can offer a new approach to reduce the injuring effect of synthetic (Lavsan) bases of atraumatic wound dressings.Цели. Основой современных атравматичных раневых повязок является полиэтилентерефталат (или лавсан), которому придают вид нитей. Целью работы являлось определение причин увеличения жесткости и травматичности лавсановых тканых сеток при хранении и поиск путей устранения этого эффекта.Методы. Для определения фазового состояния, температуры стеклования и плавления лавсановых волокон, в том числе после обработки смесями полиэтиленгликолей, использовали дифференциальную сканирующую калориметрию, которую проводили на приборе NETZSCH DSС 204 F1 Phoenix в динамическом режиме в диапазоне температур от 20 до 300 ºС в токе аргона. Для определения динамической вязкости и оценки характера смешения полиэтиленгликолей разной молекулярной массы применяли метод реовискозиметрии, которую осуществляли на ротационном вискозиметре Brookfield DV2TLV с термостатируемым рабочим узлом SC4-16 при температурах: 25, 36.6, 40, 45, 50 и 55 ºС в диапазоне скоростей сдвига от 120 до 200 с –1 .Результаты. Установлено, что длительно выдержанные в лабораторных условиях (до 2, 3 и 16 лет) образцы лавсановых тканых сеток находятся в кристаллическом состоянии с высокой степенью кристалличности. Прогрев этих сеток до 300 ºС позволяет снизить степень кристалличности на 19–32%, но не устраняет ее полностью. Полиэтиленгликоли и их смеси, которые используют в качестве мазевой основы, проявляющие неньютоновское поведение при течении, оказывают заметное влияние на степень кристалличности лавсана. Установлено оптимальное соотношение полиэтиленгликолей для модификации лавсановых сеток: ПЭГ-400:ПЭГ-1500 = 80:20 мас. ч. После выдерживания лавсановой тканой сетки в этой смеси при комнатной температуре степень кристалличности лавсана сильно снижается, а после прогрева такой системы кристалличность практически исчезает.Заключение. Оценено влияние на фазовую организацию лавсана смесей полиэтиленгликолей различной молекулярной массы, являющихся основой лечебных мазей. В результате проведенной работы предложен новый подход для уменьшения травматичности синтетических (лавсановых) основ атравматичных раневых повязок

Трансдермальные терапевтические системы доставки лекарственных средств

A review of existing transdermal therapeutic systems of drug delivery is presented. The advantages and disadvantages of these systems and t he dominating ways of development and creation of most advanced forms of medicines are shown.Представлен обзор существующих трансдермальных терапевтических систем доставки лекарственных веществ, отмечены их достоинства и недостатки, освещены преимущественные пути развития и создания наиболее перспективных форм лекарственных средств

Способ получения соли олигогексаметиленгуанидина высокой степени чистоты

Objectives. Given that microorganisms can become resistant to certain groups of drugs and considering also their ability to form biofilms, the development of new drugs that are active against adapted microflora is required. This study focused on the development of a new method for the synthesis of a promising compound, the branched hydrosuccinate oligohexamethylene guanidine (OHMGsucc), with high purity that meets the standards of the 14th edition State Pharmacopeia of the Russian Federation (SPRF). Previously proposed methods have managed to isolate this product, which, however, complies with the requirements of the outdated SPRF. Therefore, the main aim of this study was to update the regulatory framework for the indicated OHMG salt for its further use in the pharmaceutical industry according to modern standards.Methods. To control the residual impurities of hexamethylenediamine (HMDA) and guanidine hydrochloride (GHC), high-performance liquid chromatography (HPLC) was applied using a Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000 chromatograph, and the chromatographic signals of the test solution with those of a standard sample solution obtained by a previously published conventional method were compared.Results. The HPLC experimental data indicated a significant difference in the quantitative content of HMDA and GHC observed for the new and older preparation method of the branched OHMGsucc, suggesting that the method disclosed in this article can be used to obtain highly pure OHMGsucc.Conclusions. The specified compound was standardized with the parameter “related impurities” according to the current (14th) edition of the SPRF. The effectiveness and reproducibility of the proposed method was experimentally confirmed. In addition, a process diagram for the preparation of the indicated OHMG salt was prepared.Цели. На фоне приобретения микроорганизмами резистентности к определенным группам лекарственных средств, а также способностей образовывать биопленки, требуются новые препараты, активные против адаптированной микрофлоры. Cтатья посвящена изысканию способа получения перспективного соединения – разветвленного гидросукцината олигогексаметиленгуанидина с высокой степенью чистоты, соответствующей нормам Государственной Фармакопеи 14 издания. Так как предложенные ранее методы позволяли получить продукт, удовлетворяющий требованиям устаревшей Государственной Фармакопеи, то основной целью являлась актуализация нормативной базы в отношении указанной соли олигогексаметиленгуанидина для ее дальнейшего применения в фармацевтической отрасли согласно современным стандартам.Методы. Для контроля примесных соединений – гексаметилендиамина и гуанидина гидрохлорида применяли высокоэффективную жидкостную хроматографию, которую проводили на хроматографе Thermo Scientific Dionex UltiMate 3000 методом внешнего стандарта.Результаты. На основании экспериментальных данных, полученных с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, отображена разница в количественном содержании остаточных примесей в составе субстанции разветвленного гидросукцината олигогексаметиленгуанидина, полученной двумя разными способами. Отмечено, что способ, предложенный авторами настоящей статьи, позволяет снизить их содержание по сравнению с конвенциональным методом.Выводы. Согласно представленным данным проведена стандартизация указанного соединения по параметру «Родственные примеси» в соответствии с актуальным на данный момент изданием Государственной Фармакопеи. Вследствие того, что эффективность предложенного метода экспериментально подтвердилась, на заключительном этапе работы была составлена технологическая схема получения указанной соли олигогексаметиленгуанидина

Получение водорастворимых сополимеров n-винилпирролидона и n-оксида 2-метил-5-винилпиридина и исследование их иммуноадъювантной активности

In this work partially and completely N-oxidized N-vinylpyrrolidone-2-methyl-5-vinylpyridine copolymers were synthesized. The influence of рН on the reaction course was studied. For obtaining the copolymer N-oxidized by 100% it is necessary to carry out the reaction in an acetate buffer solution. If obtaining the partially N-oxidized copolymer, a citrate buffer solution should be used, which allows carrying out the reaction at a smaller speed and as a result enables to stop the reaction in the necessary range. The dependence of biological activity on the extent of N-oxidation was studied. An immunostimulating effect of N-vinylpyrrolidone-2-methyl-5-vinylpyridine N-oxide copolymers with various extent of N-oxidation was revealed in vivo with an anthrax vaccine.Синтезированы частично и полностью N-оксидированные сополимеры N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина. Выявлено влияние рН среды на протекание реакции N-оксидирования. Проведены биологические испытания полученных субстанций

Технология получения сухого очищенного экстракта из листьев стевии.

The optimized method of reception of the dry cleared extract from leaves Stevia rebaudiana Bertoni with the high contents steviozid is offered. Physical and chemical properties of the dry cleared extract Stevia are investigated.Предложен усовершенствованный метод получения сухого очищенного экстракта из листьев Stevia rebaudiana Bertoni с высоким содержанием стевиозида. Исследованы физико-химические свойства сухого очищенного экстракта стевии

ПОЛУЧЕНИЕ ПОЛИМЕРНЫХ НАНОЧАСТИЦ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ДИСПЕРГИРОВАНИЯ В ПРОТОЧНОМ РЕЖИМЕ

The work is dedicated to the production of polymer suspensions using ultrasonic dispergation in a flow mode. An apparatus was designed on the basis of a Russian flow ultrasonicator. The applicability of this apparatus for obtaining aqueous dispersions of polymeric micro- and nanoparticles by means of one-step emulsification followed by solvent extraction / evaporation was demonstrated. The influence of the process parameters on the characteristics of the obtained suspensions was studied. The particle size distribution and the average size of the resulting particles were evaluated by using Delsa Nano S, Beckman Coulter laser analyzer (USA). The dependence of the average diameter of the suspension particles on the stabilizer concentration and on the change of the phases feed rate was shown. When polyvinyl alcohol was used as a stabilizer in the concentration range 0.5-2%, the average particle size was 30-400 nm. The feed rates of the aqueous and organic phases affect the nature of the particle size distribution.Работа посвящена получению полимерных суспензий с использованием ультразвукового диспергирования в проточном режиме. Разработана конструкция установки на базе проточного ультразвукового диспергатора российского производства. Показана применимость данной установки для получения водных дисперсий полимерных микро- и наночастиц методом одностадийного эмульгирования с последующей экстракцией/испарением растворителя. Изучено влияние параметров процесса диспергирования на характеристики получаемых суспензий. Средний размер полученных частиц и распределение частиц по размерам оценивали с помощью лазерного анализатора Delsa Nano S, Beckman Coulter (США). Показана зависимость среднего диаметра частиц суспензий от концентрации стабилизатора и изменения скорости подачи фаз. При использовании в качестве стабилизатора поливинилового спирта в диапазоне концентраций от 0.5 до 2% средний размер частиц составил от 30 до 400 нм, причем на характер распределения частиц по размерам влияют скорости подачи водной и органической фаз