Expression of Msx-1 is suppressed in bisphosphonate associated osteonecrosis related jaw tissue-etiopathology considerations respecting jaw developmental biology-related unique features

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Bone-destructive disease treatments include bisphosphonates and antibodies against the osteoclast differentiator, RANKL (aRANKL); however, osteonecrosis of the jaw (ONJ) is a frequent side-effect. Current models fail to explain the restriction of bisphosphonate (BP)-related and denosumab (anti-RANKL antibody)-related ONJ to jaws. Msx-1 is exclusively expressed in craniofacial structures and pivotal to cranial neural crest (CNC)-derived periodontal tissue remodeling. We hypothesised that Msx-1 expression might be impaired in bisphosphonate-related ONJ. The study aim was to elucidate Msx-1 and RANKL-associated signal transduction (BMP-2/4, RANKL) in ONJ-altered and healthy periodontal tissue.</p> <p>Methods</p> <p>Twenty ONJ and twenty non-BP exposed periodontal samples were processed for RT-PCR and immunohistochemistry. An automated staining-based alkaline phosphatase-anti-alkaline phosphatase method was used to measure the stained cells:total cell-number ratio (labelling index, Bonferroni adjustment). Real-time RT-PCR was performed on ONJ-affected and healthy jaw periodontal samples (n = 20 each) to quantitatively compare Msx-1, BMP-2, RANKL, and GAPDH mRNA levels.</p> <p>Results</p> <p>Semi-quantitative assessment of the ratio of stained cells showed decreased Msx-1 and RANKL and increased BMP-2/4 (all p < 0.05) expression in ONJ-adjacent periodontal tissue. ONJ tissue also exhibited decreased relative gene expression for Msx-1 (p < 0.03) and RANKL (p < 0.03) and increased BMP-2/4 expression (p < 0.02) compared to control.</p> <p>Conclusions</p> <p>These results explain the sclerotic and osteopetrotic changes of periodontal tissue following BP application and substantiate clinical findings of BP-related impaired remodeling specific to periodontal tissue. RANKL suppression substantiated the clinical finding of impaired bone remodelling in BP- and aRANKL-induced ONJ-affected bone structures. Msx-1 suppression in ONJ-adjacent periodontal tissue suggested a bisphosphonate-related impairment in cellular differentiation that occurred exclusively jaw remodelling. Further research on developmental biology-related unique features of jaw bone structures will help to elucidate pathologies restricted to maxillofacial tissue.</p

Pour une approche génétique et expérimentale de la croissance squelettique cranio-faciale : étude du rôle de l'homéogène divergent Msx1

Les agénésies dentaires et les fentes palatines sont associées à des mutations de l'homéogène Msx1, soulignant ainsi le rôle primordial de ce gène au cours du développement initial du squelette craniofacial. Il contrôle la prolifération et la différenciation terminale des cellules formant les tissus minéralisés cranio-faciaux. Récemment, un ARN antisens du gène Msx1 a été identifié ; il inhibe la synthèse de la protéine Msx1 dans ces mêmes cellules. Le but de cet article est d'examiner le rôle du gène Msx1 et sa régulation pendant les étapes tardives du développement du squelette cranio-facial. Les modalités de la croissance osseuse ainsi que les schémas d'expression des transcrits sens (qui codent pour la protéine), des transcrits antisens de Msx1 et de la protéine Msx1 ont été étudiés en post-natal chez la souris normale et chez la souris transgénique dont l'expression du gène Msx1 est supprimée. La protéine Msx1 s'exprime essentiellement dans les pré-ostéoblastes localisés dans certains sites squelettiques spécifiques comme la base de la mandibule. Ces mêmes sites présentent une diminution de croissance osseuse chez la souris transgénique. La comparaison des schémas d'expression de la protéine Msx1 et des transcrits sens/antisens de Msx1 suggère que la balance des transcrits sens/antisens de Msx1 contrôlerait la répartition des sites d'actions du gène Msx1 pendant la morphogenèse et la croissance du squelette cranio-facial. Chez l'humain, une étude clinique des patients présentant une mutation du gène MSX1 a été entreprise pour confirmer cette hypothèse, dans une perspective de diagnostic et de thérapeutique génétiques des anomalies de croissance cranio-faciale