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An谩lisis molecular de los genes calpa铆na-5, calpa铆na-10 y CYP19 aromatasa y su implicaci贸n en el desarrollo del s铆ndrome metab贸lico
Las calpa铆nas constituyen una familia de ciste铆n-prote铆nas implicadas en una amplia variedad de funciones celulares con distribuci贸n tanto ubicua como tejido-espec铆fica. Algunos miembros de esta familia han sido relacionados con la etiopatogenia de enfermedades como la diabetes, las cataratas, la esclerosis m煤ltiple, algunas distrofias musculares, el c谩ncer o la enfermedad de Alzheimer.
CAPN10 es el miembro mejor estudiado de una subfamilia de estas proteasas que, junto a CAPN5 y CAPN6, se caracteriza por la ausencia de dominios denominados mano-EF y homolog铆a con el dominio T de C. elegans. CAPN10 se ha asociado a DMII y fenotipos relacionados tales como niveles plasm谩ticos de insulina, glucosa, colesterol y valores de IMC. CAPN10 tambi茅n ha sido asociado al s铆ndrome de ovario poliqu铆stico (SOP), un trastorno de mujeres en edad reproductiva caracterizado por hiperandrogenemia en el que la resistencia a la insulina parece ser el determinante patog茅nico. Uno de los trabajos en los que se asoci贸 el SOP a CAPN10 fue realizado por nuestro grupo y en 茅l se identific贸 adem谩s asociaci贸n entre este gen y los niveles de colesterol. Intrigantemente, los trabajos iniciales que publicaron la asociaci贸n de CAPN10 con DMII se帽alaban la existencia de interacci贸n entre CAPN10 y una regi贸n del cromosoma 15 que contiene el gen de la enzima CYP19 aromatasa. Esta enzima cataliza la conversi贸n de andr贸genos a estr贸genos, la 煤ltima e irreversible reacci贸n de la s铆ntesis de estr贸genos a partir de colesterol.
Nuestra hip贸tesis de trabajo fue que la asociaci贸n entre CAPN10 y DMII pod铆a estar mediada por otros componentes frecuentemente asociados a la diabetes, concretamente, la elevaci贸n de los niveles de colesterol. Adem谩s, en los 煤ltimos a帽os las teor铆as lipoc茅ntricas del origen de la diabetes se est谩n consolidando, empezando a ser considerados los l铆pidos agentes etiol贸gicos y no 煤nicamente signos de la enfermedad. Los niveles de colesterol y los niveles de estr贸genos est谩n estrechamente relacionados y en este v铆nculo participar谩 la enzima CYP19 aromatasa. Puesto que las alteraciones en la ruta estrog茅nica se relacionan con alteraciones metab贸licas tales como la obesidad, la hipercolesterolemia y la resistencia a la insulina, CYP19 podr铆a per se influenciar diferentes par谩metros bioqu铆micos y antropom茅tricos, especialmente los niveles de colesterol.
El hom贸logo humano de CAPN10 denominado CAPN58 no hab铆a sido estudiado con anterioridad en humanos aunque la regi贸n cromos贸mica que lo contiene ha sido ligada a DMII. El hom贸logo de CAPN5 en C. elegans, TRA-3, participa en la diferenciaci贸n sexual del nematodo, lo que apoya el v铆nculo entre la regulaci贸n metab贸lica y la diferenciaci贸n sexual. El otro miembro de esta subfamilia de calpa铆nas, CAPN6, est谩 codificado por un gen del cromosoma X. Descartamos en principio CAPN6 porque sus niveles de expresi贸n son muy bajos en el adulto.
OBJETIVO GENERAL
Analizar los genes CAPN5, CAPN10 y CYP19 en relaci贸n al riesgo cardiovascular, la resistencia a la insulina y, en general, a los distintos componentes del s铆ndrome metab贸lico.
OBJETIVOS CONCRETOS:
- An谩lisis del gen CAPN10 en la poblaci贸n espa帽ola y su relaci贸n con diferentes factores de riesgo cardiovasculares.
- An谩lisis de su hom贸logo CAPN5 en relaci贸n a estas patolog铆as humanas.
- An谩lisis de CYP19 como gen relacionado con alteraciones metab贸licas comunes en la poblaci贸n general.
- An谩lisis de interacci贸n entre los genes para elucidar las rutas comunes a estos genes.
- An谩lisis comparado de los diferentes modelos estad铆sticos para los estudios de asociaci贸n gen茅ticos. An谩lisis de los efectos de la correcci贸n de Bonferroni para an谩lisis m煤ltiple.
CONCLUSIONES
La aplicaci贸n de correcciones por an谩lisis m煤ltiple en estudios de asociaci贸n gen茅tica exploratorios con m煤ltiples objetivos no garantiza la variedad de las asociaciones resistentes a dichas correcciones, ya que factores como un reducido tama帽o muestral pueden originar valores de p muy peque帽os. La concordancia entre los diferentes estudios y la replicaci贸n en poblaciones independientes aportan nociones m谩s s贸lidas de los par谩metros biol贸gicos relacionados con la funci贸n del gen objeto de estudio.
La adecuada selecci贸n de la poblaci贸n de estudio debe garantizar la ausencia de estratificaci贸n y un tama帽o muestral suficiente, puesto que la heterogeneidad entre los grupos analizados y la falta de poder estad铆stico constituyen importantes fuentes de error en los estudios de asociaci贸n gen茅ticos.
La funci贸n biol贸gica de la calpa铆na 10 parece relacionada con la secreci贸n de insulina, de acuerdo con publicaciones previas y los resultados de esta Tesis Doctoral. Dada la relaci贸n de la hiperinsulinemia basal con el desarrollo de resistencia a la insulina, las alteraciones de este gen podr铆an originar el desarrollo de diabetes tipo 2. La alta influencia de otros factores no gen茅ticos (alimentaci贸n y actividad f铆sica especialmente) en la aparici贸n de esta enfermedad podr铆a explicar la falta de reproducibilidad de las asociaciones de CAPN10 con DMII en diferentes poblaciones. La relaci贸n de CAPN10 con los niveles de insulina basal puede asimismo explicar los indicios de asociaci贸n con otros par谩metros influenciados en mayor o menor medida por esta hormona.
Los resultados obtenidos en el estudio de calpa铆na 5 parecen sugerir un mecanismo de acci贸n diferente al de su hom贸logo calpa铆na 10. CAPN5 parece estar m谩s relacionada con la homeostasis lip铆dica y, particularmente, con los niveles de colesterol.
La enzima convertidora de andr贸genos en estr贸genos CYP19 aromatasa se relaciona con los mismos par谩metros metab贸licos que CAPN5 pero a diferencia de esta, puede observarse la existencia de dimorfismo sexual.
La identificaci贸n de posibles secuencias de respuesta a estr贸genos (EREs) en la regi贸n promotora de CAPN5 y CAPN10, parecen indicar la regulaci贸n de la expresi贸n de estas proteasas por los receptores nucleares estrog茅nicos, situaci贸n que podr铆a estar relacionada con las interacciones detectadas con CYP19 aromatasa.
Del mismo modo, la identificaci贸n de posibles secuencias de reconocimiento para diferentes receptores nucleares, entre ellos PPAR, en las regiones promotoras de las calpa铆nas analizadas, podr铆a indicar la existencia de regulaci贸n transcripcional de estas proteasas medidas por receptores nucleares. Algunos autores han descrito este mecanismo en otros miembros de la familia calpa铆na en relaci贸n a la modulaci贸n de la expresi贸n g茅nica mitocondrial.
La confirmaci贸n de estos mecanismos significar铆a un importante avance en la compresi贸n de los efectos pleiotr贸picos de esta familia de proteasas y las convertir铆a en interesantes dianas terap茅uticas
Matrix metalloproteinase 10 is linked to the risk of progression to dementia of the Alzheimer's type
Alzheimer's disease has a long asymptomatic phase that offers a substantial time window for intervention. Using this window of opportunity will require early diagnostic and prognostic biomarkers to detect Alzheimer's disease pathology at predementia stages, thus allowing identification of patients who will most probably progress to dementia of the Alzheimer's type and benefit from specific disease-modifying therapies. Consequently, we searched for CSF proteins associated with disease progression along with the clinical disease staging. We measured the levels of 184 proteins in CSF samples from 556 subjective cognitive decline and mild cognitive impairment patients from three independent memory clinic longitudinal studies (Spanish ACE, n = 410; German DCN, n = 93; German Mannheim, n = 53). We evaluated the association between protein levels and clinical stage, and the effect of protein levels on the progression from mild cognitive impairment to dementia of the Alzheimer's type. Mild cognitive impairment subjects with increased CSF level of matrix metalloproteinase 10 (MMP-10) showed a higher probability of progressing to dementia of the Alzheimer's type and a faster cognitive decline. CSF MMP-10 increased the prediction accuracy of CSF amyloid-尾 42 (A尾42), phospho-Tau 181 (P-Tau181) and total tau (T-Tau) for conversion to dementia of the Alzheimer's type. Including MMP-10 to the [A/T/(N)] scheme improved considerably the prognostic value in mild cognitive impairment patients with abnormal A尾42, but normal P-Tau181 and T-Tau, and in mild cognitive impairment patients with abnormal A尾42, P-Tau181 and T-Tau. MMP-10 was correlated with age in subjects with normal A尾42, P-Tau181 and T-Tau levels. Our findings support the use of CSF MMP-10 as a prognostic marker for dementia of the Alzheimer's type and its inclusion in the [A/T/(N)] scheme to incorporate pathologic aspects beyond amyloid and tau. CSF level of MMP-10 may reflect ageing and neuroinflammation