Tenfold your photons -- a physically-sound approach to filtering-based variance reduction of Monte-Carlo-simulated dose distributions

X-ray dose constantly gains interest in the interventional suite. With dose being generally difficult to monitor reliably, fast computational methods are desirable. A major drawback of the gold standard based on Monte Carlo (MC) methods is its computational complexity. Besides common variance reduction techniques, filter approaches are often applied to achieve conclusive results within a fraction of time. Inspired by these methods, we propose a novel approach. We down-sample the target volume based on the fraction of mass, simulate the imaging situation, and then revert the down-sampling. To this end, the dose is weighted by the mass energy absorption, up-sampled, and distributed using a guided filter. Eventually, the weighting is inverted resulting in accurate high resolution dose distributions. The approach has the potential to considerably speed-up MC simulations since less photons and boundary checks are necessary. First experiments substantiate these assumptions. We achieve a median accuracy of 96.7 % to 97.4 % of the dose estimation with the proposed method and a down-sampling factor of 8 and 4, respectively. While maintaining a high accuracy, the proposed method provides for a tenfold speed-up. The overall findings suggest the conclusion that the proposed method has the potential to allow for further efficiency.Comment: 6 pages, 3 figures, Bildverarbeitung f\"ur die Medizin 202

Bedeutung der Gewebe-Azidose für die Funktion intratumoraler NK-Zellen

Die Laktatazidose ist ein Mechanismus der Immunsuppression im Tumormikromilieu und ein klassisches Kennzeichen maligner Transformation. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass sie jedoch durch vergleichsweise simple Methoden, wie nebenwirkungsarme Medikamente oder systemische Puffer, neutralisiert werden kann. Ziel der Arbeit war es, die Auswirkungen der Laktatazidose und ihrer Neutralisierung anhand von oraler Natriumbikarbonatgabe auf die Funktion natürlicher Killerzellen (NKZ) zu untersuchen und die verantwortlichen Mechanismen aufzuzeigen. Zu diesem Zweck wurde ein transgenes Spontanlymphommodell der Maus verwendet, das klinisch dem humanen Burkitt-Lymphom, einem aggressiven B-Zell-Lymphom aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome entspricht. Es war bereits bekannt, dass das mittlere Überleben erkrankter Mäuse durch orale Applikation von Natriumbikarbonat signifikant verlängert wird. Dieser Effekt konnte anhand eines Depletionsversuches eindeutig auf NKZ zurückgeführt werden. Es zeigte sich, dass NKZ unter Therapie in Tumoren stärker akkumulieren und der zugrunde liegende Mechanismus möglicherweise die CXCR3-vermittelte Chemotaxis darstellt. Darüber hinaus konnte für das hier verwendete c-MYC-Lymphom bereits gezeigt werden, dass intratumorale NKZ progredient ihre Funktion verlieren und in einen Zustand funktioneller Anergie eintreten. Die NKZ-Funktion sollte daher unter Therapie überprüft werden. Obwohl die Therapie zu einer signifikant höheren Interferon-(IFN)-γ-Expression führte, konnte anhand von Zytotoxizitätsversuchen und der Analyse der Synthese zytolytischer Enzyme keine eindeutige Verbesserung der Zytotoxizität nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung der verantwortlichen Signalmoleküle ergab sich jedoch eine gesteigerte Aktivierung sowohl des ERK-, als auch des JNK-Signalweges. ERK, das sowohl Degranulation als auch die Zytokinexpression (IFN-γ) natürlicher Killerzellen reguliert, scheint alleine nicht ausreichend zu sein, die effektive Lysekapazität zu steigern. Es könnte jedoch - zusammen mit JNK, welches ausschließlich die Zytokinexpression reguliert - eine Erklärung für die unter Therapie signifikant höhere IFN-γ-Expression bieten. Ähnliche Effekte konnten auch in T-Zellen beobachtet werden - hierfür bedarf es jedoch weiterer Untersuchungen. Des Weiteren wies die Analyse von ex vivo entnommenen Seren unter Therapie auf eine effektive Antitumorantwort hin. Zudem wurde gezeigt, dass die Therapie auch im transplantierbaren Lymphom-Modell und unter adoptivem NKZ-Transfer antitumorale Effekte zur Folge hat. Hierfür wurden Donor-NKZ aus Wildtyp-Mäusen entnommen, markiert und anschließend adoptiv in subkutane Tumoren unbehandelter sowie behandelter Mäuse transferiert. 24h später zeigte die Analyse von behandelten Empfängertieren sowohl in transferierten als auch endogenen NKZ eine höhere Expression des - für eine effektive Antitumorantwort essenziellen - Immunmediators IFN-γ. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der immunsuppressiven Effekte der Laktatazidose auf die Funktion natürlicher Killerzellen in soliden Tumoren und bietet Ausblick auf künftige, klinisch anwendbare Interventionen zur Neutralisierung der tumorinduzierten Laktatazidose

Bedeutung der Gewebe-Azidose für die Funktion intratumoraler NK-Zellen

Die Laktatazidose ist ein Mechanismus der Immunsuppression im Tumormikromilieu und ein klassisches Kennzeichen maligner Transformation. In den letzten Jahren wurde immer deutlicher, dass sie jedoch durch vergleichsweise simple Methoden, wie nebenwirkungsarme Medikamente oder systemische Puffer, neutralisiert werden kann. Ziel der Arbeit war es, die Auswirkungen der Laktatazidose und ihrer Neutralisierung anhand von oraler Natriumbikarbonatgabe auf die Funktion natürlicher Killerzellen (NKZ) zu untersuchen und die verantwortlichen Mechanismen aufzuzeigen. Zu diesem Zweck wurde ein transgenes Spontanlymphommodell der Maus verwendet, das klinisch dem humanen Burkitt-Lymphom, einem aggressiven B-Zell-Lymphom aus der Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome entspricht. Es war bereits bekannt, dass das mittlere Überleben erkrankter Mäuse durch orale Applikation von Natriumbikarbonat signifikant verlängert wird. Dieser Effekt konnte anhand eines Depletionsversuches eindeutig auf NKZ zurückgeführt werden. Es zeigte sich, dass NKZ unter Therapie in Tumoren stärker akkumulieren und der zugrunde liegende Mechanismus möglicherweise die CXCR3-vermittelte Chemotaxis darstellt. Darüber hinaus konnte für das hier verwendete c-MYC-Lymphom bereits gezeigt werden, dass intratumorale NKZ progredient ihre Funktion verlieren und in einen Zustand funktioneller Anergie eintreten. Die NKZ-Funktion sollte daher unter Therapie überprüft werden. Obwohl die Therapie zu einer signifikant höheren Interferon-(IFN)-γ-Expression führte, konnte anhand von Zytotoxizitätsversuchen und der Analyse der Synthese zytolytischer Enzyme keine eindeutige Verbesserung der Zytotoxizität nachgewiesen werden. Bei der Untersuchung der verantwortlichen Signalmoleküle ergab sich jedoch eine gesteigerte Aktivierung sowohl des ERK-, als auch des JNK-Signalweges. ERK, das sowohl Degranulation als auch die Zytokinexpression (IFN-γ) natürlicher Killerzellen reguliert, scheint alleine nicht ausreichend zu sein, die effektive Lysekapazität zu steigern. Es könnte jedoch - zusammen mit JNK, welches ausschließlich die Zytokinexpression reguliert - eine Erklärung für die unter Therapie signifikant höhere IFN-γ-Expression bieten. Ähnliche Effekte konnten auch in T-Zellen beobachtet werden - hierfür bedarf es jedoch weiterer Untersuchungen. Des Weiteren wies die Analyse von ex vivo entnommenen Seren unter Therapie auf eine effektive Antitumorantwort hin. Zudem wurde gezeigt, dass die Therapie auch im transplantierbaren Lymphom-Modell und unter adoptivem NKZ-Transfer antitumorale Effekte zur Folge hat. Hierfür wurden Donor-NKZ aus Wildtyp-Mäusen entnommen, markiert und anschließend adoptiv in subkutane Tumoren unbehandelter sowie behandelter Mäuse transferiert. 24h später zeigte die Analyse von behandelten Empfängertieren sowohl in transferierten als auch endogenen NKZ eine höhere Expression des - für eine effektive Antitumorantwort essenziellen - Immunmediators IFN-γ. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der immunsuppressiven Effekte der Laktatazidose auf die Funktion natürlicher Killerzellen in soliden Tumoren und bietet Ausblick auf künftige, klinisch anwendbare Interventionen zur Neutralisierung der tumorinduzierten Laktatazidose

Predictive Biomarkers of Oxaliplatin-Induced Peripheral Neurotoxicity

Oxaliplatin (OXA) is a platinum compound primarily used in the treatment of gastrointestinal cancer. OXA-induced peripheral neurotoxicity (OXAIPN) is the major non-hematological dose-limiting toxicity of OXA-based chemotherapy and includes acute transient neurotoxic effects that appear soon after OXA infusion, and chronic non-length dependent sensory neuronopathy symmetrically affecting both upper and lower limbs in a stocking-and-glove distribution. No effective strategy has been established to reverse or treat OXAIPN. Thus, it is necessary to early predict the occurrence of OXAIPN during treatment and possibly modify the OXA-based regimen in patients at high risk as an early diagnosis and intervention may slow down neuropathy progression. However, identifying which patients are more likely to develop OXAIPN is clinically challenging. Several objective and measurable early biomarkers for OXAIPN prediction have been described in recent years, becoming useful for informing clinical decisions about treatment. The purpose of this review is to critically review data on currently available or promising predictors of OXAIPN. Neurological monitoring, according to predictive factors for increased risk of OXAIPN, would allow clinicians to personalize treatment, by monitoring at-risk patients more closely and guide clinicians towards better counseling of patients about neurotoxicity effects of OXA

Thermal and hydrodynamic studies for micro-channel cooling for large area silicon sensors in high energy physics experiments

Micro-channel cooling initially aiming at small-sized high-power integrated circuits is being transferred to the field of high energy physics. Today`s prospects of micro-fabricating silicon opens a door to a more direct cooling of detector modules. The challenge in high energy physics is to save material in the detector construction and to cool large areas. In this paper, we are investigating micro-channel cooling as a candidate for a future cooling system for silicon detectors in a generic research and development approach. The work presented in this paper includes the production and the hydrodynamic and thermal testing of a micro-channel equipped prototype optimized to achieve a homogeneous flow distribution. Furthermore, the device was simulated using finite element methods.Comment: 10 pages, submitted to NIMA (accepted

Effects of Tissue Material Properties on X-Ray Image, Scatter and Patient Dose Determined using Monte Carlo Simulations

With increasing patient and staff X-ray radiation awareness, many efforts have been made to develop accurate patient dose estimation methods. To date, Monte Carlo (MC) simulations are considered golden standard to simulate the interaction of X-ray radiation with matter. However, sensitivity of MC simulation results to variations in the experimental or clinical setup of image guided interventional procedures are only limited studied. In particular, the impact of patient material compositions is poorly investigated. This is mainly due to the fact, that these methods are commonly validated in phantom studies utilizing a single anthropomorphic phantom. In this study, we therefore investigate the impact of patient material parameters mapping on the outcome of MC X-ray dose simulations. A computation phantom geometry is constructed and three different commonly used material composition mappings are applied. We used the MC toolkit Geant4 to simulate X-ray radiation in an interventional setup and compared the differences in dose deposition, scatter distributions and resulting X-ray images. The evaluation shows a discrepancy between different material composition mapping up to 20 % concerning directly irradiated organs. These results highlight the need for standardization of material composition mapping for MC simulations in a clinical setup.Comment: 6 pages, 4 figures, Bildverarbeitung f\"ur die Medizin 201

Simultaneous and Sensitive Analysis of THC, 11-OH-THC, THC-COOH, CBD, and CBN by GC-MS in Plasma after Oral Application of Small Doses of THC and Cannabis Extract

Besides the psychoactive Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), hashish and marijuana as well as cannabis-based medicine extracts contain varying amounts of cannabidiol (CBD) and of the degradation product cannabinol (CBN). The additional determination of these compounds is interesting from forensic and medical points of view because it can be used for further proof of cannabis exposure and because CBD is known to modify the effects of THC. Therefore, a method for the simultaneous quantitative determination of THC, its metabolites 11-hydroxy-Δ9-tetrahydrocannabinol (11-OH-THC) and 11-nor-9-carboxy-Δ9-tetrahydrocannabinol (THC-COOH), CBD and CBN from plasma was developed. The method was based on automatic solid-phase extraction with C18 ec columns, derivatization with N,O-bistrimethylsilyltrifluoroacetamide (BSTFA), and gas chromatography-electron impact ionization-mass spectrometry (GC-EI-MS) with deuterated standards. The limits of detection were between 0.15 and 0.29 ng/mL for THC, 11-OH-THC, THC-COOH, and CBD and 1.1 ng/mL for CBN. The method was applied in a prospective pharmacokinetic study after single oral administration of 10 mg THC alone or together with 5.4 mg CBD in cannabis extract. The maximum plasma concentrations after cannabis extract administration ranged between 1.2 and 10.3 ng/mL (mean 4.05 ng/mL) for THC, 1.8 and 12.3 ng/mL (mean 4.9 ng/mL) for 11-OH-THC, 19 and 71 ng/mL (mean 35 ng/mL) for THC-COOH, and 0.2 and 2.6 ng/mL (mean 0.95 ng/mg) for CBD. The peak concentrations (mean values) of THC, 11-OH-THC, THC-COOH, and CBD were observed at 56, 82, 115, and 60 min, respectively, after intake. CBN was not detected. Caused by the strong first-pass metabolism, the concentrations of the metabolites were increased during the first hours after drug administration when compared to literature data for smoking. Therefore, the concentration ratio 11-OH-THC/THC was discussed as a criterion for distinguishing oral from inhalative cannabis consumptio