Transcriptomic Research in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Current State and Future Perspectives

Heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) is increasing in incidence and has a higher prevalence compared with heart failure with reduced ejection fraction. So far, no effective treatment of HFpEF is available, due to its complex underlying pathophysiology and clinical heterogeneity. This article aims to provide an overview and a future perspective of transcriptomic biomarker research in HFpEF. Detailed characterisation of the HFpEF phenotype and its underlying molecular pathomechanisms may open new perspectives regarding early diagnosis, improved prognostication, new therapeutic targets and tailored therapies accounting for patient heterogeneity, which may improve quality of life. A combination of cross-sectional and longitudinal study designs with sufficiently large sample sizes are required to support this concept

Nutritional status in tricuspid regurgitation: implications of transcatheter repair

Aims To characterize the prevalence and clinical relevance of malnutrition in patients undergoing transcatheter tricuspid valve edge-to-edge repair (TTVR). Methods and results Overall, 86 consecutive patients (mean age 78 ± 7 years) with moderate-to-severe tricuspid regurgitation (TR) at prohibitive surgical risk were analysed. Mini Nutritional Assessment (MNA), quality of life assessment, 6-min walk test distance and laboratory analyses were performed before and 1 month after TTVR. A total of 43 patients (50%) underwent concomitant transcatheter mitral valve repair. According to MNA, 81 patients (94%) were malnourished or at risk of malnutrition before TTVR. Following TTVR, MNA improved in 64 patients (74%). As compared to patients without MNA improvement, patients with increased MNA score had greater reductions in TR [regurgitation volume −17.0 (interquartile range, IQR −25.0; −7.0) mL vs. −26.4 (IQR −40.3; −14.5) mL, P < 0.001] and inferior vena cava diameter. Only patients with increased MNA score displayed a decrease in N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels [−320 (IQR −1294; 105) pg/mL vs. +708 (IQR −342; 2708) pg/mL, P = 0.009], improvements in cholinesterase levels (0.0 ± 11.9 μmoL/L vs. +10.9 ± 16.7 μmoL/L, P < 0.001) and renal function during follow-up. Beneficial effects on quality of life scores and 6-min walk test distance following TTVR were observed exclusively in patients with improvement in MNA. During a median follow-up of 6 months, patients with worsened MNA had an increased risk of death and rehospitalization for heart failure. Conclusion Nutritional impairment is common and of prognostic importance in patients undergoing TTVR. Hepatorenal function modestly improves after successful TTVR. Further study of extracardiac implications of TR-associated right heart failure is warranted to improve care in this vulnerable patient population

Cardiac output states in patients with severe functional tricuspid regurgitation: impact on treatment success and prognosis

Aims To investigate whether there is evidence for distinct cardiac output (CO) based phenotypes in patients with chronic right heart failure associated with severe tricuspid regurgitation (TR) and to characterize their impact on TR treatment and outcome. Methods and results A total of 132 patients underwent isolated transcatheter tricuspid valve repair (TTVR) for functional TR at two centres. Patients were clustered according to k-means clustering into low [cardiac index (CI)  2.6 L/min/m2) clusters. All-cause mortality and clinical characteristics during follow-up were compared among different CO clusters. Mortality rates were highest for patients in a low (24%) and high CO state (42%, log-rank P < 0.001). High CO state patients were characterized by larger inferior vena cava diameters (P = 0.003), reduced liver function, higher incidence of ascites (P = 0.006) and markedly reduced systemic vascular resistance (P < 0.001) as compared to TTVR patients in other CO states. Despite comparable procedural success rates, the extent of changes in right atrial pressures (P = 0.01) and right ventricular dimensions (P < 0.001) per decrease in regurgitant volume following TTVR was less pronounced in high CO state patients as compared to other CO states. Successful TTVR was associated with the smallest prognostic benefit among low and high CO state patients. Conclusions Patients with chronic right heart failure and severe TR display distinct CO states. The high CO state is characterized by advanced congestive hepatopathy, a substantial decrease in peripheral vascular tone, a lack of response of central venous pressures to TR reduction, and worse prognosis. These data are relevant to the pathophysiological understanding and management of this important clinical syndrome. Graphical Abstract Proposed mechanism of hypercirculatory tricuspid regurgitation. Tricuspid regurgitation related backward failure causes liver congestion and dysfunction with portal hypertension and reduced washout of vasoactive substances. Consequent splanchnic and peripheral vasodilatation alongside with reduced renal blood flow results in renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS) activation and sympathetic overactivation. The sympathetic drive and volume retention lead to further capacitance depletion and volume overload, eventually resulting in a high cardiac output state, with limited preload reduction and prognostic benefit following transcatheter tricuspid valve repair. The alterations in the graph should be interpreted as simultaneous interaction rather than a timeline. Continuous lines indicate findings in the present study. Dashed lines express currently accepted mechanistical considerations. AP, alkaline phosphatase; γGT, gamma-glutamyl-transferase; RA, right atrium; RV, right ventricle

Guideline-directed medical therapy assessment in heart failure patients undergoing percutaneous mitral valve repair

Aims: Achieving optimized guideline-directed medical therapy (GDMT) is recommended prior to transcatheter mitral valve edge-to-edge repair (M-TEER) for secondary mitral regurgitation (SMR). We aimed to propose and validate an easy-to-use score for assessing the quality of GDMT in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) undergoing M-TEER. Methods and results: Among the 1641 EuroSMR patients enrolled in the EuroSMR Registry who underwent M-TEER, a total of 1072 patients [median age 74, interquartile range (IQR) 67–79 years, 29% female] had complete data on GDMT and a left ventricular ejection fraction ≤ 40% and were included in the current study. We proposed a GDMT score that considers the dosage levels of three medication classes (angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers/angiotensin receptor-neprilysin inhibitors, beta-blockers, and mineralocorticoid receptor antagonists), with a maximum score of 12 points indicating optimal GDMT. The primary outcome was all-cause mortality. The median GDMT score was 4 points (IQR 3–6). All three domains of the scoring system were associated with all-cause mortality (P < 0.05 for all). The overall GDMT score was associated with all-cause mortality (hazard ratio 0.90, 95% confidence interval 0.86–0.95 for each 1-point increase in the GDMT score). This association remained significant after adjusting for renal function and co-morbidities. Conclusions: This study demonstrates the utility of a simple GDMT scoring system for assessing the adequacy of GDMT in HFrEF patients with relevant SMR undergoing M-TEER. The GDMT score has potential applications in guiding the design of future clinical trials and aiding clinical decision-making processes

Impact of Right Atrial Physiology on Heart Failure and Adverse Events after Myocardial Infarction

Background: Right ventricular (RV) function is a known predictor of adverse events in heart failure and following acute myocardial infarction (AMI). While right atrial (RA) involvement is well characterized in pulmonary arterial hypertension, its relative contributions to adverse events following AMI especially in patients with heart failure and congestion need further evaluation. Methods: In this cardiovascular magnetic resonance (CMR)-substudy of AIDA STEMI and TATORT NSTEMI, 1235 AMI patients underwent CMR after primary percutaneous coronary intervention (PCI) in 15 centers across Germany (n = 795 with ST-elevation myocardial infarction and 440 with non-ST-elevation MI). Right atrial (RA) performance was evaluated using CMR myocardial feature tracking (CMR-FT) for the assessment of RA reservoir (total strain εs), conduit (passive strain εe), booster pump function (active strain εa), and associated strain rates (SR) in a blinded core-laboratory. The primary endpoint was the occurrence of major adverse cardiac events (MACE) 12 months post AMI. Results: RA reservoir (εs p = 0.061, SRs p = 0.049) and conduit functions (εe p = 0.006, SRe p = 0.030) were impaired in patients with MACE as opposed to RA booster pump (εa p = 0.579, SRa p = 0.118) and RA volume index (p = 0.866). RA conduit function was associated with the clinical onset of heart failure and MACE independently of RV systolic function and atrial fibrillation (AF) (multivariable analysis hazard ratio 0.95, 95% confidence interval 0.92 to 0.99, p = 0.009), while RV systolic function and AF were not independent prognosticators. Furthermore, RA conduit strain identified low- and high-risk groups within patients with reduced RV systolic function (p = 0.019 on log rank testing). Conclusions: RA impairment is a distinct feature and independent risk factor in patients following AMI and can be easily assessed using CMR-FT-derived quantification of RA strain

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion - Entwicklung therapeutischer Konzepte durch pathomechanistische Charakterisierung und klinische Phänotypisierung

Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203

Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion - Entwicklung therapeutischer Konzepte durch pathomechanistische Charakterisierung und klinische Phänotypisierung

Die wissenschaftlichen Arbeiten in dieser Habilitationsschrift belegen die phänotypische Heterogenität der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) und zeigen, dass eine erweiterte pathomechanistische und klinische Phänotypisierung geeignet ist um homogenere Subgruppen und Therapieziele zu identifizieren. Eine erweiterte pathomechanistische Charakterisierung mittels kardialer Magnetresonanztomographie und invasiver Druck-Volumenanalyse ermöglichte dabei die Identifikation zweier hämodynamischer Phänotypen, die sich anhand des Ausmaßes der interstitiellen linksventrikulären (LV) Fibrosierung unterscheiden. Eine so durchgeführte Stratifizierung ermöglicht die Individualisierung potentieller Therapien anhand des Vorliegens einer LV Fibrose, wobei aktuelle Studien die Reduktion der myozytären Steifigkeit und Fibroseentwicklung in der einen und eine spezifische Fibrosereduktion in der anderen Gruppe untersuchen. Mittels pathomechanistischer Charakterisierung konnten außerdem potentiell neue Therapieziele identifiziert werden. So konnte gezeigt werden, dass eine Störung der phasischen linksatrialen (LA) Funktion unabhängig von LV Funktionsstörungen mit einer eingeschränkten Belastbarkeit in HFpEF assoziiert ist. Gemeinsam mit Untersuchungen anderer Gruppen wurde so das Konzept der LA Myopathie als maßgeblicher pathophysiologischer Faktor der HFpEF etabliert, auf deren Grundlage aktuell spezifische Therapien zur Modulation der LA Drücke in HFpEF untersucht werden. Außerdem wurde dargelegt, dass eine diastolische rechtsventrikuläre und rechtsatriale Dysfunktion bereits früh im Verlauf einer HFpEF auftreten und maßgeblich zur Unfähigkeit der Steigerung des Herzzeitvolumens unter Belastung beitragen. Dies legt zum einen nahe, dass zukünftig potentielle Therapien auch insbesondere hinsichtlich ihrer Effekte auf diese Funktionsstörungen beurteilt werden sollten und bildet zum anderen den Ausgangspunkt für weitere mechanistische Studien zur Entwicklung spezifischer Therapien. Eine klinische Phänotypisierung anhand der Stratifizierung von HFpEF Patienten nach dem Vorliegen einer hochgradigen Trikuspidalklappeninsuffizienz (TI) identifizierte ein HFpEF Kollektiv mit hoher Symptomlast und eingeschränkter Prognose. Für eine interventionelle Reduktion der TI konnte gezeigt werden, dass diese die biventrikuläre Hämodynamik und das klinische Outcome verbessert und sie damit eine attraktive Therapieoption in dieser Gruppe darstellt. In dieser Habilitationsschrift konnte weiterhin demonstriert werden, dass HFpEF Patienten mit resistenter arterieller Hypertonien einen Phänotyp in einem frühen Erkrankungsstadium darstellen, der durch einen erhöhten Sympathikotonus, eine arterielle und ventrikuläre Steifigkeit sowie eine relative LV Hyperkontraktilität als potentielle Therapieziele charakterisiert ist. Die interventionelle renale Denervation stellt ein vielversprechendes Therapiekonzept für diesen Phänotyp dar. Die dargestellten Arbeiten und Ergebnisse zur Phänotypisierung von HFpEF Patienten bieten neue Einblicke und eröffnen neue Wege für zukünftige Studien auf diesem Gebiet. Offene Fragen verbleiben hinsichtlich der therapeutischen Relevanz pathomechanistisch identifizierter Phänotypen und deren Rolle in der Modulierung des natürlichen Verlaufs der HFpEF. Therapiestudien unter Beachtung der aktuellen Ergebnisse und longitudinale Studien zur Identifizierung von Faktoren, die mit der Entwicklung einer HFpEF beziehungsweise deren Progression einhergehen, werden zur Klärung dieser Zusammenhänge notwendig sein.:1 EINFÜHRUNG IN DIE THEMATIK (5) 1.1 EINLEITUNG (5) 1.2 ZIELSETZUNGEN UND AUFBAU DER ARBEIT (6) 1.3 DIE KLINISCHE PROBLEMATIK DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (8) 1.3.1 Definition (8) 1.3.2 Epidemiologie und Prognose (9) 1.3.3 Pathophysiologie (11) 1.3.3.1 Morphologische linksventrikuläre Veränderungen (11) 1.3.3.2 Diastolische linksventrikuläre Dysfunktion (12) 1.3.3.3 Systolische linksventrikuläre Dysfunktion (15) 1.3.3.4 Linksatriale Veränderungen (16) 1.3.3.5 Pulmonale Hypertonie und rechtsventrikuläre Dysfunktion (16) 1.3.3.6 Arterielle Hypertonie und vaskuläre Veränderungen (17) 1.3.3.7 Periphere Veränderungen (19) 1.3.3.8 Zelluläre Mechanismen (19) 1.3.4 Diagnose der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (21) 1.3.4.1 Klinische Diagnose (21) 1.3.4.2 Echokardiographie (22) 1.3.4.3 Natriuretische Peptide (22) 1.3.4.4 Nicht-invasive Diagnose (23) 1.3.4.5 Invasive Diagnose (24) 1.3.5 Therapeutische Konzepte (25) 1.4 PHÄNOTYPISIERUNG ALS WEG ZUR ETABLIERUNG EFFEKTIVER THERAPIEN (27) 1.4.1 Pathomechanistische Charakterisierung (29) 1.4.1.1 Hämodynamische Charakterisierung mittels Konduktanzmessung (29) 1.4.1.2 Kardiale Magnetresonanztomographie (30) 1.4.2 Klinische Phänotypisierung (31) 1.4.2.1 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und Trikuspidalklappeninsuffizienz (31) 1.4.2.2 Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion und resistenter arterieller Hypertonie (33) 2 PUBLIKATIONEN (35) 2.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DER HERZINSUFFIZIENZ MIT ERHALTENER PUMPFUNKTION (35) 2.1.1 Identifikation hämodynamischer Phänotypen mittels kardialer Magnetresonanztomographie (35) 2.1.2 Identifikation einer unabhängigen linksatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (47) 2.1.3 Identifikation einer eingeschränkten rechtsventrikulären diastolischen Reservefunktion als Pathomechanismus der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (57) 2.1.4 Identifikation einer unabhängigen rechtsatrialen Kardiomyopathie als pathomechanistischer Faktor der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (69) 2.2 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (83) 2.2.1 Biventrikuläre hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion (83) 2.2.2 Effekt einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion auf die Hospitalisierungsrate von Herzinsuffizienzpatienten (96) 2.2.3 Bedeutung der pulmonalen Hypertonie für die katheterbasierte Trikuspidalklappenrekonstruktion (109) 2.2.4 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Trikuspidalklappenrekonstruktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (122) 2.3 ENTWICKLUNG EINES THERAPEUTISCHEN KONZEPTES FÜR PATIENTEN MIT HERZINSUFFIZIENZ UND ERHALTENER PUMPFUNKTION UND RESISTENTER ARTERIELLER HYPERTONIE (132) 2.3.1 Übersicht über physiologische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (132) 2.3.2 Hämodynamische Effekte einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus (144) 2.3.3 Klinische Effektivität einer katheterbasierten Modulation des renalen Sympathikotonus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Pumpfunktion (152) 3 SCHLUSSFOLGERUNGEN (163) 3.1 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER MYOKARDIALEN FIBROSE (164) 3.2 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER LINKSATRIALEN FUNKTION (167) 3.3 PATHOMECHANISTISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DER RECHTSVENTRIKULÄREN UND RECHTSATRIALEN FUNKTION (170) 3.4 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER HOCHGRADIGEN TRIKUSPIDALKLAPPENINSUFFIZIENZ (174) 3.5 KLINISCHE PHÄNOTYPISIERUNG ANHAND DES VORLIEGENS EINER RESISTENTEN ARTERIELLEN HYPERTONIE (180) 3.6 LIMITATIONEN DIESER ARBEIT UND AUSBLICK (184) 4 LITERATUR (187) 5 ERKLÄRUNGEN (201) 6 LEBENSLAUF (202) 7 DANKSAGUNG (203

Treatment response to spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction: a machine learning-based analysis of two randomized controlled trialsResearch in context

Summary: Background: Whether there is a subset of patients with heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) that benefit from spironolactone therapy is unclear. We applied a machine learning approach to identify responders and non-responders to spironolactone among patients with HFpEF in two large randomized clinical trials. Methods: Using a reiterative cluster allocating permutation approach, patients from the derivation cohort (Aldo-DHF) were identified according to their treatment response to spironolactone with respect to improvement in E/e’. Heterogenous features of response (‘responders’ and ‘non-responders’) were characterized by an extreme gradient boosting (XGBoost) algorithm. XGBoost was used to predict treatment response in the validation cohort (TOPCAT). The primary endpoint of the validation cohort was a combined endpoint of cardiovascular mortality, aborted cardiac arrest, or heart failure hospitalization. Patients with missing variables for the XGboost model were excluded from the validation analysis. Findings: Out of 422 patients from the derivation cohort, reiterative cluster allocating permutation identified 159 patients (38%) as spironolactone responders, in whom E/e’ significantly improved (p = 0.005). Within the validation cohort (n = 525) spironolactone treatment significantly reduced the occurrence of the primary outcome among responders (n = 185, p log rank = 0.008), but not among patients in the non-responder group (n = 340, p log rank = 0.52). Interpretation: Machine learning approaches might aid in identifying HFpEF patients who are likely to show a favorable therapeutic response to spironolactone. Funding: See Acknowledgements section at the end of the manuscript

Twenty‐Four‐Month Blood Pressure Results After Renal Denervation Using Endovascular Ultrasound

BACKGROUND Renal denervation has proven its efficacy to lower blood pressure in comparison to sham treatment in recent randomized clinical trials. Although there is a large body of evidence for the durability and safety of radiofrequency‐based renal denervation, there are a paucity of data for endovascular ultrasound–based renal denervation (uRDN). We aimed to assess the long‐term efficacy and safety of uRDN in a single‐center cohort of patients. METHODS AND RESULTS Data from 2 previous studies on uRDN were pooled. Ambulatory 24‐hour blood pressure measurements were taken before as well as 3, 6, 12, and 24 months after treatment with uRDN. A total of 130 patients (mean age 63±9 years, 24% women) underwent uRDN. After 3, 6, 12, and 24 months, systolic mean 24‐hour ambulatory blood pressure values were reduced by 10±12, 10±14, 8±15, and 10±15 mm Hg, respectively, when compared with baseline (P<0.001). Corresponding diastolic values were reduced by 6±8, 6±8, 5±9, and 6±9 mm Hg, respectively (P<0.001). Periprocedural adverse events occurred in 16 patients, and all recovered without sequelae. CONCLUSIONS In this single‐center study, uRDN effectively lowered blood pressure up to 24 months after treatment