A halálreceptor szignálutak működésének változásai a malignus transzformáció során. = Changes in death receptor signaling during malignant transformation

Kutató munkánk során a terveknek megfelelően vizsgáltuk a daganatsejtek aktív sejthalálát szabályozó jelátviteli utak működését. Vastagbélrák sejtekben kimutattuk, hogy a TRAIL halálligand által kiváltott apoptózis szabályozásában elsősorban az IAP (Inhibitor of Apoptózis) fehérjék, elsősorban a XIAP játszik szerepet. A XIAP gátlása közvetlenül siRNA-vel, vagy a SMAC/DIABLO mitokondriumból történő felszabadulását indukáló hatóanyagokkal illetve SMAC/DIABLO oligopeptidekkel fokozhatja a vastagbélráksejtek TRAIL érzékenységét. A rhabdomyoszarkómák esetében kimutattuk, hogy proteasoma gátlók a DR5 halálreceptor expressziójának és aggregációjának növelésével és a Bcl-2 expressziójának gátlásával fokozzák a TRAIL hatékonyságát. Tüdőrákokban kimutattuk, hogy az EGFR (Epidermális Növekedési Faktor Receptor) gátlókra rezisztens tüdődaganatok esetében a TRAIL kezelés hatékony lehet a jövőben. A mellékpajzsmirigy daganatok esetében a kutatási terv eredeti hipotézisével összhangban azt találtuk, hogy a transzformáció során a pro-apoptotikus gének (pl. TRAIL) expressziója emelkedik, azonban ezt az antiapoptotikus (pl. IAP) gének expressziója kompenzálhatja. Nemzetközi kollaborációban kimutattuk, hogy a FAS halálreceptor expressziójának szabályozásában szerepe lehet egy specifikus CpG sziget hypermetilációjának hólyagrákokban. Kutatásaink tehát számos lehetséges terápiás célpontot azonosítottak a halálreceptorok jelátviteli mechanizmusában. | During our research project we have studied several aspects of the signal transduction pathways regulating the active cell death in tumor cells. In colon cancer, we identified the IAP family of proteins (Inhibitor of Apoptosis Proteins), in particular XIAP as the main regulator of TRAIL sensitivity. Silencing of XIAP expression or indirect inhibition by the drug induced release of the SMAC/DIABLO peptide from the mitochondria or by SMAC/DIABLO mimetic oligopeptide restored TRAIL sensitivity. In rhabdomyosarcomas, we found the upregulation and increased aggregation of DR5 death receptor and downregulation of Bcl-2 as the main mechanism of synergism between TRAIL and proteasome inhibitors. In lung cancer cells we found that cells resistant to EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) inhibitors are often sensitive to TRAIL. In the malignancies of the parathyroid gland we found an upregulation of proapoptotic proteins (E.g. TRAIL) which is compensated by the upregulation of anti-apoptotic proteins (e.g. IAP). In international cooperation we found a single CpG site of which hypermethylation can regulate the expression of FAS death receptor in bladder cancer. This research project has identified several potential anti-cancer therapeutic targets in the signal transduction pathways of death receptors

SSTR4 illetve capsaicin receptor mediált neurogéngyulladás gátló gyógyszerhatóanyagok optimalizációja, karakterizációja és farmakofor model generálása = Optimization, characterization and pharmacophore modeling of SSTR4 or capsaicin receptor mediated neurogenic inflammation inhibiting drug candidates

A Klinika II fázisban lévő SSTR4 receptoron ható TT-232 heptapeptid olyan új, eltérő szerkezetű származékait állítottuk elő, ahol a biológiai hatás szempontjából fontos aminosavakat egyrészt egy pirazinon gyűrűvel ciklizáltuk, másrészt egy flexibilis magra építettünk fel szimmetrikusan három aminosavat, végül dipeptidamidokig egyszerűsítettük a szerkezetet. Az új követő-molekulákra erős sejtproliferáció- és hatékony neurogén gyulladás-gátlás a jellemző orális adagolás mellett is. A TT-232 védett N-terminális tripeptidje egerekben, az angiogenezis indukálás vizsgálatára szolgáló 'matrigél modellben' tízszer annyi vérér képződését eredményezte, mint a kontroll állatokban. A vegyületek és biológiai hatásuk védelmére szabadalmi bejelentéseket tettünk. A TT-232 molekula bizonyos szerkezeti elemeit felhasználva célzott molekulakönyvtárakat állítottunk elő, amelyekben a neurogén gyulladást gátló, de a kiindulási molekulánál kedvezőbb ADME paraméterekkel rendelkező tagokat találtunk. HPLC módszert dolgoztunk ki, amelyben a mért és számított lipofilitási adatok alapján meghatározhatjuk azt a lipofilitási tartományt (egy adott könyvtár körében) ahol nagy valószínűséggel jó antiproliferatív hatást mutató molekulák találhatók. A szomatosztatin és capsaicin receptor mediálásában fontos szerepet játzószó kináz molekulák tesztelésére beállítottuk az IMAP fluoreszcens mérési módszert, és az ezáltal kiválasztott hitmolekulákat karakterizáltuk szabadalmaztatási eljáráshoz. | Novel structurally different follow-up molecules of the heptapeptide acting on SSTR4 receptor TT-232, presently in Clinical phase II trial, have been synthesized. The biologically important amino acids were cyclized by a pyrazinon ring or the three amino acids were coupled symmetrically to a flexible core. The structure of the parent peptide was finally simplified into dipepitde amides. The new molecules effectively inhibit tumorous cell proliferation and neurogenic inflammation even during oral administration. The protected N-terminus tripeptide of TT-232 proved to be a strong angiogenesis promoting material in the so called matrigel test. The number of the newly formed vessels in the matrigel was ten times as much as in the control animals. New focused molecular libraries were generated using certain elements of the TT-232 molecule. Chemical and biological evaluation of the libraries resulted in active molecules with improved ADME parameters. An effective HPLC method has been developed for the determination of the lipophylicity range for good antiproliferative activity based on measured and calculated lipofilicity parameters of a given library. For screening kinase enzymes mediating the effect of somatostatin and capsaicin receptors a fluorescence assay (IMAP) has been developed and the selected hit molecules have been characterized for patenting

Intesztinális histaminosis: a hisztaminintoleranciaként is ismert klinikai tünetegyüttes kóroktani és terápiás összefoglalása

A gyakran hisztaminintoleranciaként (HIT) is említett, komplex etiológiájú tünetegyüttes egy nem pontosan definiált klinikai entitás, amelyet mind a mai napig nem fogadtak be a hivatalos orvosi nómenklatúrába. A tünetek megjelenését hisztamin mediálja, amelynek eredete vitatott: felmerül a fokozott felszabadulás, a csökkent elimináció és az exogén hisztaminforrások szerepe is. A tápcsatorna szerepét az etiopatogenezisben alátámasztja, hogy bizonyos ételek és tápanyagok jellegzetesen kiváltják a tüneteket. Az egyszerű táplálékallergiától ugyanakkor elkülöníti ezt a tünetegyüttest, hogy ugyanazon allergének szokatlanul eltérő súlyosságú formáját idézik elő más és más időpontokban. Az elmúlt 20 évben elérhetővé vált egy ELISA-szérumbiomarker: a diamino-oxidáz- (DAO-) meghatározás, amely reprodukálható módon korrelációt mutat a tünetek súlyosságával, illetve megfogalmazódtak diétás ajánlások, amelyek a hisztaminfelszabadításért felelős tényezők, illetve exogén hisztaminforrások eliminációja révén enyhíteni hivatottak a betegek tüneteit. Nem állnak ugyanakkor rendelkezésre randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok ezek hatékonyságának megítélésére, és a klinikus szubjektív tapasztalata, hogy bár sok esetben javítanak a páciens tünetein, nem szüntetik meg őket, és az életminőséget negatívan befolyásolják. A mikrobiommal és az intesztinális barrierrel kapcsolatos kutatások ugyanakkor szemléletváltást hoztak ezen a területen is. Mai ismereteink szerint a szérum DAO-szintjének csökkenése a leukocytákban tárolt „DAO-pool” konszumpciós hiányának az indikátora, amely többnyire a barriersérülés miatti krónikus hisztaminfelszabadulással összefüggésben alakul ki. Épp ezért a kórkép elnevezésére az intesztinális histaminosis megfelelőbbnek látszik. A kórkép kezelésének előterébe ugyanakkor a hisztaminfelszabadulás oka, a mikrobiom- és a bélbarrier-sérülés okainak felderítése és ezek célzott táplálásterápiás megoldása kell hogy kerüljön

A bélmikrobiom szerepe az alkoholos és nem alkoholos zsírmáj kialakulásában, progressziójában

A nem alkoholos zsírmáj járványszerű terjedése nem független az elhízás és metabolikus betegségek elmúlt évtizedekben tapasztalt szomorú térhódításától a fejlett világban. A mikrobiomkutatás új távlatokat nyitott a patomechanizmus megértésében és a progresszióval fenyegető formák felismerésében. Ebben kulcsszerepet játszik a bélflóra összetételének és funkciójának változásával járó gyulladás és az intesztinális barrier sérülése, amelyek célzott helyreállítása hozzájárulhat a betegség sikeres kezeléséhez és a progresszió megelőzéséhez. Érdekes módon, hasonló mechanizmusok vezérlik az alkoholos májkárosodás patogenezisét és a két betegségspektrum a korábbi elképzelésekkel ellentétben egy kontinuumot alkot. A betegség tünetei helyett a gondozási gyakorlat célja tehát az oki tényezők korrekciója: mindennek egyik fő eleme a célzott táplálásterápia, amelyben a fizikai aktivitás és egyéb életmódtényezőkön túl specifikus probiotikumok használata is szerepet kaphat. További klinikai vizsgálatok szükségesek a rutin klinikai gyakorlat számára pontos irányelvek meghatározásához

Malignant fibrous histiocytoma of the face: report of a case

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Licens

A bélmikrobiom, a metabolikus betegségek és a hypertonia kapcsolatának irodalmi áttekintése [Review of the relation between gut microbiome, metabolic disease and hypertension]

Abstract: Gut flora has personal characteristics for each individual, similar to the fingerprints, consisting of a special mixture of bacterial species living in the intestines, now referred to as the gut microbiome. There is a strong correlation between the loss of microbial diversity and the functional bowel disorders, obesity, type 2 diabetes and cardiovascular disease as well as many autoimmune disorders. With genetic testing of stool diversity of the gut microbiome and exact analysis of the species and phylogenetic classification of the gut flora, the changes of diversity can be identified and the overgrowth of some bacteria can be revealed. In cases with pre- and manifest hypertension, an overgrowth of species from the phylum Firmicutes has been reported along with the relative decline of the phylum Bacteroidetes as opposed with cases of normotension. At the same time, the physiological balance among bacterial families was lost. According to the first studies, there is a correlation between hypertension and the lost balance of the gut microflora, both in animal experiments and in the human clinical setting. This evidence also suggests that targeted dietary alteration of the gut microbiome can be a new innovative approach in the treatment of hypertension. Orv Hetil. 2018; 159(9): 346?351

ATP-binding cassette transporter ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) variants are not associated with disease susceptibility, disease phenotype response to medical therapy or need for surgery in Hungarian patients with inflammatory bowel diseases

Objective. MDR1 (ABCB1), a member of the ATP- binding cassette (ABC) transporters, is an attractive candidate gene for the pathogenesis of inflammatory bowel diseases (IBD) and perhaps for response to therapy. Since limited data are available on MDR1 and ABCG2 polymorphisms in East European IBD patients, the aim of this study was to investigate ABCG2 and MDR1 variants and responses to medical therapy and/ or disease phenotype in Hungarian patients. Material and methods. A total of 414 unrelated IBD patients (Crohn's disease (CD): 265, age: 35.2 +/- 12.1 years, duration: 8.7 +/- 7.6 years and ulcerative colitis (UC): 149, age: 44.4 +/- 15.4 years, duration: 10.7 +/- 8.9 years) and 149 healthy subjects were investigated. ABCG2 G34A, C421A and MDR1 C3435T, G2677T/A single nucleotide polymorphisms (SNPs) were detected using real- time polymerase chain reaction (PCR). Detailed clinical phenotypes were determined by reviewing the medical charts. Results. The frequency of the ABCG2 and MDR1 SNPs was not significantly different among IBD, CD, UC patients and controls. There was no difference in risk for steroid resistance in CD patients carrying variant ABCG2 (19.6% versus non- carriers 18.4%, p = NS) or MDR1 3435T (CC: 22.2% versus CT/ TT: 17.6%) alleles. In addition, carriage of the variant allele was not associated with disease phenotype, presence of extra-intestinal manifestations, smoking, response to infliximab therapy or the need for surgery. In UC, the carriage of variant ABCG2 alleles seemed to be preventive for arthritis (15.5% versus 31.7%, OR: 0.39, 95% CI: 0.16 - 0.98). Conclusions. MDR1 and ABCG2 SNPs were not associated with disease susceptibility or disease phenotype in Hungarian patients, and variant alleles did not predict the response to medical therapy or the need for surgery. Further studies are needed to clarify the association between the presence of ABCG2 variants and arthritis in UC

Response of pancreatic cancer cell lines to trametinib treatment.

<p>Total Akt level and Akt activation status (pS473) were analyzed by Western blot. A representative blot and graphic evaluation of 3 independent experiments. α-tubulin was used as loading control. (Original Western blot image: <a href="http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0185687#pone.0185687.s001" target="_blank">S1C Fig</a>).</p