Elektrophysiologische Prüfung verschiedener Konzentrationen von Tempol am Modell der isolierten und umströmten Vertebratennetzhaut

Neurodegenerative Erkrankungen des ZNS und Erkrankungen der Netzhaut haben vieles gemeinsam. So zeigt sich beim Glaukom ein ähnlicher pathophysiologischer Mechanismus wie bei einem Apoplex. Ursächlich für solche Erkrankungen ist ein sekundärer Verlust von Nervenfasergewebe durch Apoptose. Hierbei spielt oxidativer Stress, der zur Bildung von reaktiven Sauerstoffmolekülen und Nitroxiden führt, eine wichtige Rolle. Als Radikalfänger reaktiver Sauerstoffmoleküle dient Tempol, welches ein Mimetikum für eine Superoxid-Dismutase darstellt. Tempol ist leicht gewebegängig und somit vielversprechend für den Einsatz als neuroprotektive Substanz. Die Testung von Tempol an in-vivo und in-vitro Modellen des Nagetieres zeigte in bisherigen Versuchen vielversprechende Ergebnisse. Kürzliche Untersuchungen weisen auf eine bessere Vergleichbarkeit der bovinen und humanen Retina hin. Daher sah diese Arbeit den Einsatz von Rindernetzhäuten vor. Ziel der Arbeit war, durch elektrophysiologische Darstellung eine Konzentration von Tempol zu bestimmen, welche nicht schädlich auf die Netzhaut wirkt, so dass sich eine entsprechende Anwendung in der Klinik findet. Auch wurden Versuche für ein zukünftiges Hypoxiemodell als Vergleichsbasis begonnen. Das Modell der isolierten und perfundierten Retina ist in der Testung verschiedener Substanzen bereits etabliert. In diesem Rahmen wurde ein dunkeladaptiertes ERG vor und nach einer 45minütigen Exposition verschiedener Tempol- Konzentrationen (0,5mM; 1mM; 2mM; 5mM; 10mM) abgeleitet. Hierbei ließ sich ein schädlicher Effekt ab 1mM auf die Retina durch Amplitudeneinbruch der b-Wellen feststellen. An den a-Wellen war in allen Konzentrationen keine bleibende Schädigung durch Tempol zu erkennen. Höhere Konzentrationen ab 5mM ließen sogar einen neuroprotektiven Effekt auf die Photorezeptoren möglich erscheinen. Zusammenfassend ist von einer Unbedenklichkeit bis zu einer Konzentration von 0,5mM auszugehen. Es konnte gezeigt werden, dass eine Anwendung von Tempol von potentiellem Nutzen ist für weitere klinische Versuche, um einem irreversiblen sekundären Nervenfaserverlust bei ischämischen Erkrankungen der Netzhaut zeitnah vorzubeugen bis herkömmliche Therapien greifen

Structure and Inhibition of Microbiome β-Glucuronidases Essential to the Alleviation of Cancer Drug Toxicity

SummaryThe selective inhibition of bacterial β-glucuronidases was recently shown to alleviate drug-induced gastrointestinal toxicity in mice, including the damage caused by the widely used anticancer drug irinotecan. Here, we report crystal structures of representative β-glucuronidases from the Firmicutes Streptococcus agalactiae and Clostridium perfringens and the Proteobacterium Escherichia coli, and the characterization of a β-glucuronidase from the Bacteroidetes Bacteroides fragilis. While largely similar in structure, these enzymes exhibit marked differences in catalytic properties and propensities for inhibition, indicating that the microbiome maintains functional diversity in orthologous enzymes. Small changes in the structure of designed inhibitors can induce significant conformational changes in the β-glucuronidase active site. Finally, we establish that β-glucuronidase inhibition does not alter the serum pharmacokinetics of irinotecan or its metabolites in mice. Together, the data presented advance our in vitro and in vivo understanding of the microbial β-glucuronidases, a promising new set of targets for controlling drug-induced gastrointestinal toxicity

In the shadow of the Mexican Inquisition: Theological discourse in the writings of Luis de Carvajal and in Sor Juana's "Crisis de un sermon".

The purpose of this project is to look for traces of inquisitorial ideology as well as resistance to the Inquisition itself in theological texts by two subaltern writers in colonial Mexico: Luis de Carvajal as a crypto-Jew in a Catholic empire, and Sor Juana as a woman theologian in a male-dominated church.In the first chapter, I give a brief overview of the history of medieval Inquisitions, through the founding of the Spanish Inquisition in 1478, the reasons the Spanish Inquisition came to Latin America, and the goals of the Inquisition in Mexico.In chapter two, I explore the concept of an inquisitorial literary analysis, as well as controversies in Inquisition scholarship. I also analyze "El sacrificio de Isaac," a play written by an anonymous Franciscan in 1540 in an effort to evangelize the indigenous population of Tlaxcala, and which demonstrates an inquisitorial ideology.In chapter three, I examine the writings of Luis de Carvajal, a crypto-Jew who was executed by the Inquisition in 1595. Memorias, the letters of Luis de Carvajal, and his Testamento all show traces of inquisitorial ideology. Nonetheless, Carvajal manages to interpellate his inquisitors by reversing their own ideological tropes. Carvajal resists the Mexican Inquisition through his discursive strategies.In chapter four, I examine Crisis de un sermon by Sor Juana Ines de la Cruz, which is the text that provoked La carta de Sor Filotea de la Cruz and Sor Juana's Respuesta a Sor Filotea. One can see inquisitorial traces in Crisis de un sermon. In this text God is shown as jealous and does not permit competition, people are weak and sinful, there are performative aspects in God's examples, and punishment is a means of saving souls. Also, intentions are more important than acts. The texts examined here, especially Crisis de un sermon, demonstrate not only that Sor Juana thoroughly understood inquisitorial theology, but that she also possessed a clearly articulated fear of that institution. The Inquisition was an important subtext in the works of Sor Juana Ines de la Cruz.Thesis (Ph.D.)--The Ohio State University, 2002.School code: 0168