Exome sequencing in unspecific intellectual disability and rare disorders

Identification of disease causing mutations in genetically heterogeneous conditions such as intellectual disability by Sanger sequencing is time-consuming, costly and often unsuccessful. The advent of NGS techniques is paving the way for novel large scale approaches with an unforeseen diagnostic power. However, the plethora of variants of unknown significance detected by genome-wide approaches requires distinctive strategies to identify actually disease-related mutations. We recently showed that exome sequencing of patient-parent trios in sporadic cases of unspecific severe intellectual disability may unravel disease causing mutation in more than 50% of previously unsolved cases. Thereby it became also evident, that the current descriptions of phenotypes associated with mutations in a certain gene, are heavily biased towards certain recognizable patterns. However, while whole exome sequencing may currently provide theoretically the highest cost-efficient diagnostic power, it may miss mutations due to incomplete coverage of certain genes. Therefore in some phenotypes a “clinical exome” limited to a set of genes with currently known monogenic mutations may also be useful

Vaccin contre la variole du singe

Vaccination La Confédération achète des vaccins contre la variole du singe – en quantité limitée et pour une utilisation sans label. Les premières livraisons arrivent en octobre. Ce que les médecins doivent dire aux personnes souhaitant se faire vacciner et qui prend en charge les coûts. Interview: Ines Böh

Genetik Chance und Dilemma

Genetik ist in aller Munde und nährt grosse Hoffnungen insbesondere auch im Rahmen der personalisierten Medizin. Demgegenüber stehen aber auch Sorgen um Diskriminierung und Missbrauch. Zum Beispiel hat gerade die Geburt zweier Mädchen in China, deren Erbgut im Rahmen einer künstlichen Befruchtung gentechnisch verändert wurde, für grossen Aufruhr gesorgt und grundlegende Debatten über ethische Aspekte der Gentherapie befeuert

Medizinische Genetik – Vom Orchideenfach zur Schlüsseldisziplin : Mit dem Abschluss des Humangenomprojektes im Jahr 2003 wurden grosse Erwartungen an die Rolle der Genetik im medizinischen Alltag geweckt. Haben sich diese heute bereits erfüllt?

Als 2003 das internationale Humangenomprojekt mit der erstmaligen Erstellung einer weitgehend kompletten Sequenz- und Genkarte des Menschen abgeschlossen wurde, war die Medizinische Genetik noch ein Randfach der Medizin [1]. Aus der Entschlüsselung der Genomsequenz und aller Gene, zweifellos ein monumentaler Meilenstein der Wissenschaft, erwuchsen rasch hohe Erwartungen, diese Erkenntnisse in der gesamten Medizin für die Diagnostik, Behandlung und Prävention von Krankheiten anwenden zu können. Die Kenntnis einer Referenzsequenz reichte allerdings hierfür nicht aus, es mussten zunächst Sequenzinformation von vielen gesunden und kranken Menschen erhoben werden. Dies wurde erst durch bahnbrechende methodische Weiterentwicklungen ermöglicht, die es erlaubten, diese Daten unter vertretbaren Kosten zu generieren. Dabei spielten insbesondere Mikroarray- und Hochdurchsatzsequenzierungsverfahren eine Schlüsselrolle [2]. Erst die breite Anwendung dieser Analyseverfahren liess das tatsächliche Ausmass der interindividuellen genetischen Variabilität und deren medizinische Bedeutung erahnen und bahnte den Weg für eine genombasierte personalisierte Medizin mit einer insbesondere in den letzten fünf Jahren stetig wachsenden Bedeutung für alle klinischen Fächer. = Lorsque le programme international Human Genome Project dont la mission était d’établir pour la première fois un séquençage le plus complet possible du génome humain s’est achevé en 2003, la génétique médicale était encore une discipline marginale de la médecine [1]. Le décryptage de la séquence génomique et de tous les gènes, qui fut incontestablement un jalon monumental de la science, a rapidement suscité de grandes attentes de pouvoir appliquer ces connaissances dans l’ensemble de la médecine pour le diagnostic, le traitement et la prévention de maladies. La connaissance d’une séquence de référence n’était toutefois pas suffisante pour atteindre cet objectif; il fallait tout d’abord collecter des informations séquentielles de nombreux individus sains et malades. Cela a uniquement été possible grâce aux avancées méthodologiques révolutionnaires, qui ont permis de générer ces données à des coûts raisonnables. En particulier les procédés de puces à ADN («microarray») et de séquençage à haut débit ont joué un rôle clé dans ce contexte [2]. C’est seulement lorsque ces procédés analytiques ont été utilisés à large échelle que nous avons présagé l’ampleur réelle de la variabilité génétique interindividuelle et de son importance médicale, ouvrant alors la voie à une médecine personnalisée basée sur le génome, qui n’a cessé de gagner en importance pour toutes les disciplines cliniques, notamment au cours des cinq dernières années

Medizinische Genetik im ärztlichen Alltag

Man nimmt an, dass ca. 5–8% der Bevölkerung an einer von mindestens 6000 genetisch bedingten seltenen Erkrankungen leidet. Der häufgste Zuweisungsgrund in unsere Erwachsenen-Sprechstunde ist die Frage nach dem Vorliegen einer genetisch bedingten Tumorerkrankungs-Prädisposition oder Bindegewebserkrankung. Es ist wichtig, dass Sie als betreuender Arzt eine entsprechende Veranlagung bei Patienten in Ihrer Praxis erkennen können. Dies möchten wir Ihnen anhand einiger Patientenbeispiele illustrieren

Präimplantationsdiagnostik in der Schweiz: Möglichkeiten und Probleme

Die durch das revidierte Fortpflanzungsmedizingesetz in der Schweiz erlaubte Präimplantationsgenetik ermöglicht es einerseits, eine bessere reproduktionsmedizinische Behandlung anzubieten. Andererseits tun sich auch Problem Felder auf, was die praktische Umsetzung betrifft

Evolutionary conserved networks of human height identify multiple Mendelian causes of short stature

Height is a heritable and highly heterogeneous trait. Short stature affects 3% of the population and in most cases is genetic in origin. After excluding known causes, 67% of affected individuals remain without diagnosis. To identify novel candidate genes for short stature, we performed exome sequencing in 254 unrelated families with short stature of unknown cause and identified variants in 63 candidate genes in 92 (36%) independent families. Based on systematic characterization of variants and functional analysis including expression in chondrocytes, we classified 13 genes as strong candidates. Whereas variants in at least two families were detected for all 13 candidates, two genes had variants in 6 (UBR4) and 8 (LAMA5) families, respectively. To facilitate their characterization, we established a clustered network of 1025 known growth and short stature genes, which yielded 29 significantly enriched clusters, including skeletal system development, appendage development, metabolic processes, and ciliopathy. Eleven of the candidate genes mapped to 21 of these clusters, including CPZ, EDEM3, FBRS, IFT81, KCND1, PLXNA3, RASA3, SLC7A8, UBR4, USP45, and ZFHX3. Fifty additional growth-related candidates we identified await confirmation in other affected families. Our study identifies Mendelian forms of growth retardation as an important component of idiopathic short stature