Total syntheses of valerenic acid and lycoflexine

Diese kumulative Dissertation beschäftigt sich mit der ersten Totalsynthese von Valerensäure, der Entwicklung einer neuartigen Methodologie zur Herstellung von 2,4-Dienolen und der ersten Totalsynthese von Lycoflexine. Das Sesquiterpen Valerensäure gehört zur Substanzklasse der Valerenane und wurde erst kürzlich in mehreren pharmakologischen Studien eingehend untersucht. Trotz des interessanten biologischen Profils war vor Beginn dieser Dissertation keine Totalsynthese bekannt. Sowohl erfolgreiche als auch missglückte Strategien, die im Laufe dieser Arbeit entwickelten wurden, werden ausführlich besprochen. Optimierung führte schlussendlich zu einer sehr robusten und kurzen Totalsynthese, die im Wesentlichen auf einer neuartigen One-Pot-Reaktion, einer Diels-Alder-Reaktion und einer regio- und stereoselektiven Crabtree Hydrierung basiert. Mit dieser neuentwickelten Syntheseroute war es möglich eine Reihe einfach zugänglicher Verbindungen in SAR-Studien zu testen. Im Zuge dieser Tests wurden verschiedene Valerensäureamide synthetisiert, die über eine größere Aktivität verfügen als Valerensäure selbst. Während der Optimierung der Synthese von Valerensäure wurde eine sehr effiziente One-Pot-Reaktion entwickelt, die die einfache Herstellung von 2,4-Dienolen ermöglicht. Der zweite Teil dieser Dissertation beschäftigt sich sowohl mit den Grundlagen dieser neuartigen Methode, als auch mit der Synthese mehrerer Vertreter dieser wichtigen Substanzklasse. Der abschließende Teil dieser Dissertation setzt sich mit der ersten Totalsynthese von Lycoflexine auseinander. Die Struktur dieses Lycopodium Alkaloids besteht aus einem bemerkenswerten Kohlenstoffskelett, dass sich aus vier Ringen mit vier Stereozentren aufbaut. Während dieser Arbeit wurde eine sehr allgemeine Synthesestrategie entwickelt, mit der es nicht nur möglich war, die erste Totalsynthese von Lycoflexine zu bewerkstelligen, sondern auch die noch nicht veröffentlichten kürzesten Totalsynthesen von Fawcettimine und Fawcettidine abzuschließen. Die Synthese basiert auf einer Reihe von komplexen One-Pot- und Tandem-Reaktionen, wobei die tandem-katalysierte en-in-en Ringschlussmetathese und anschließende Hydrierung besonders hervorzuheben sind.This cumulative PhD thesis covers the first total synthesis of valerenic acid, the development of a new methodology to provide 2,4-dienols and the first total synthesis of lycoflexine. The sesquiterpene valerenic acid belongs to the class of valerenanes and was recently subject of several pharmacological studies. Despite its interesting biological profile, no total synthesis had been completed before 2009. Both successful and unsuccessful approaches developed during this PhD thesis are discussed in detail. Eventually a very robust and concise total synthesis based on a novel one-pot sequence, a hydroxy directed Diels-Alder reaction and a regio- and stereoselective Crabtree hydrogenation has been established. This approach has provided the basis for derivatization and structure-activity relationship (SAR) studies. In these tests a series of easily accessible valerenic amides has displayed greater activity than the natural product itself. During the optimization of the total synthesis of valerenic acid a very efficient one-pot protocol for the synthesis of 2,4-dienols has been developed. These compounds are important building blocks in synthetic organic chemistry. The second part of this cumulative thesis will describe the underlying concept of this methodology and its application in the synthesis of various substrates. Finally the last part of this thesis summarizes the first total synthesis of lycoflexine. The structure of this Lycopodium alkaloid consists of an unprecedented tetracyclic skeleton, with four stereogenic centers. During this PhD thesis a very general approach towards Lycopodium alkaloids has been developed that culminates in the first total synthesis of lycoflexine and the unpublished shortest syntheses of fawcettimine and fawcettidine. A series of complex as well as straight forward one-pot and tandem reactions has been incorporated including a tandem catalyzed ene-yne-ene RCM and regioselective hydrogenation as keystep

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