Lung cancer — the clinical benefits of treatment with ALK inhibitors in light of economic constraints in Poland

W Polsce w 2012 roku zarejestrowano około 153 tys. nowych zachorowań i stwierdzono prawie 95 tys. zgonów z powodu nowotworów. W 2012 roku nastąpił przyrost zachorowań na nowotwory, natomiast liczba zgonów ponownie zmniejszyła się w stosunku do poprzedniego roku. Szacuje się, że w Polsce w 2012 roku ponad 364 tys. osób żyło z rozpoznaniem nowotworu ustalonym w ciągu poprzedzających 5 lat. Najczęstszym nowotworem w Polsce pod względem umieralności i największym wyzwaniem społecznym jest rak płuca. W populacji kobiet zarówno zachorowalność, jak i umieralność na ten nowotwór wzrasta, podczas gdy obydwa te wskaźniki systematycznie maleją u mężczyzn. Najczęstszym nowotworem złośliwym płuca jest niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), który stanowi ponad 80% rozpoznań histologicznych. Rak płuca charakteryzuje się niekorzystnymi wskaźnikami przeżyć 5-letnich (w Polsce ok. 14%) i stosunkowo niewielkim postępem w zakresie wyników leczenia od kilkudziesięciu lat. W ostatnim okresie dokładniej poznano genetyczne uwarunkowania powstawania i progresji tego nowotworu, dzięki czemu możliwe stało się wdrożenie nowych terapii, w szczególności leków ukierunkowanych molekularnie. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach randomizowanych prób klinicznych II i III fazy oraz analiz retrospektywnych wskazują na poprawę rezultatów leczenia w zakresie przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od progresji choroby, wskaźnika odpowiedzi obiektywnych oraz jakości życia w grupach chorych z określonymi zaburzeniami genetycznymi w komórkach nowotworu. Upowszechnienie leczenia inhibitorami EGFR w pierwszej lub drugiej linii terapii chorych na zaawansowanego raka płuca pozwala na względne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z mutacją w genie EGFR o 66% w porównaniu z otrzymującymi standardową chemioterapię. Natomiast precyzyjny dobór osób do leczenia celowanego inhibitorami ALK w drugiej linii terapii chorych na zaawansowanego NDRP z rearanżacją genu ALK pozwala na wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego do około 30 miesięcy, co stanowi nieosiągalny dotąd wynik w tej grupie pacjentów. Obecnie finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia programy lekowe nie zapewniają dostępności chorych do leczenia inhibitorami ALK, które w świetle obowiązujących przepisów muszą spełnić restrykcyjne wymogi farmakoekonomiczne. Rosnąca rola analiz ekonomicznych w procesie aktualizacji i wdrażania onkologicznych programów lekowych ma w Polsce istotny wpływ na dostępność chorych do nowych opcji leczenia. Wydaje się zatem, iż fundamentalne znaczenie ma weryfikacja aktualności ich wyników i właściwa interpretacja wskaźników szacowanych na podstawie modeli matematycznych.In 2012, approximately 153 thousand of new cancer cases and almost 95 thousand cancer-related deaths were recorded in Poland. Despite an increase in new cancer cases, the number of deaths decreased as compared to the previous year. It is estimated that in Poland in 2012 more than 364 thousand people were alive with cancer diagnosed during last 5 years. Lung cancer remains the leading cause of mortality and the greatest social challenge among all malignancies. In the female population, both morbidity and mortality from lung cancer are increasing, while both of these indicators are steadily decreasing among men. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most commonly diagnosed group of lung cancers, accounting for more than 80% of histological diagnoses. Lung cancer is characterized by unfavorable five-year survival rates (in Poland approximately 14%) and relatively little therapeutic progress for decades. Growing number of genetic determinants of the development and progression of lung cancer have been identified recently with impact on new therapies, in particular molecularly targeted agents. In recent years, results of randomized phase II and phase III clinical trials and retrospective analyses indicate significant improvements in outcomes of overall survival, progression free survival, objective response rate, quality of life in the groups of patients with certain genetic abnormalities in tumor cells. Wide availability of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor treatment in the first or second line treatment of patients with advanced lung cancer allows for prolonged progression-free survival of patients with mutations in the EGFR gene by 66% compared to those receiving standard chemotherapy. However, precise selection of patients for ALK inhibitor in second-line therapy of advanced NSCLC patients with ALK gene rearrangement allows for prolongation of median overall survival to approx. 30 months, which has never been obtained in this group of patients. The drug programs currently funded by the National Health Fund do not cover ALK inhibitors, that have to meet challenging pharmacoeconomic requirements. The growing role of economic analyses in the process of updating and implementation of oncological drug programs in Poland has a crucial impact on the availability of new treatment options for patients. It seems, therefore that verification of the updated results and correct interpretation of pharmacoeconomic data is of greatest importance

Quantitative immunohistochemistry in lung cancer: clinical perspective.

Quantitative immunohistochemistry remains an important tool in translational lung cancer research with hopes to improve patient outcomes and avoid unnecessary therapies. Present review is aimed to summarize the use of immunohistochemical markers for improved prognostic information and prediction of treatment benefit. Several of these markers are currently explored in phase II-III clinical studies to individualize the treatment of lung cancer

Rak płuca — korzyści kliniczne leczenia inhibitorami ALK w świetle ograniczeń ekonomicznych w Polsce

In 2012, approximately 153 thousand of new cancer cases and almost 95 thousand cancer-related deaths were recorded in Poland. Despite an increase in new cancer cases, the number of deaths decreased as compared to the previous year. It is estimated that in Poland in 2012 more than 364 thousand people were alive with cancer diagnosed during last 5 years. Lung cancer remains the leading cause of mortality and the greatest social challenge among all malignancies. In the female population, both morbidity and mortality from lung cancer are increasing, while both of these indicators are steadily decreasing among men. Non-small cell lung cancer (NSCLC) is the most commonly diagnosed group of lung cancers, accounting for more than 80% of histological diagnoses. Lung cancer is characterized by unfavorable five-year survival rates (in Poland approximately 14%) and relatively little therapeutic progress for decades. Growing number of genetic determinants of the development and progression of lung cancer have been identified recently with impact on new therapies, in particular molecularly targeted agents. In recent years, results of randomized phase II and phase III clinical trials and retrospective analyses indicate significant improvements in outcomes of overall survival, progression free survival, objective response rate, quality of life in the groups of patients with certain genetic abnormalities in tumor cells. Wide availability of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor treatment in the first or second line treatment of patients with advanced lung cancer allows for prolonged progression-free survival of patients with mutations in the EGFR gene by 66% compared to those receiving standard chemotherapy. However, precise selection of patients for ALK inhibitor in second-line therapy of advanced NSCLC patients with ALK gene rearrangement allows for prolongation of median overall survival to approx. 30 months, which has never been obtained in this group of patients. The drug programs currently funded by the National Health Fund do not cover ALK inhibitors, that have to meet challenging pharmacoeconomic requirements. The growing role of economic analyses in the process of updating and implementation of oncological drug programs in Poland has a crucial impact on the availability of new treatment options for patients. It seems, therefore that verification of the updated results and correct interpretation of pharmacoeconomic data is of greatest importance.W Polsce w 2012 roku zarejestrowano około 153 tys. nowych zachorowań i stwierdzono prawie 95 tys. zgonów z powodu nowotworów. W 2012 roku nastąpił przyrost zachorowań na nowotwory, natomiast liczba zgonów ponownie zmniejszyła się w stosunku do poprzedniego roku. Szacuje się, że w Polsce w 2012 roku ponad 364 tys. osób żyło z rozpoznaniem nowotworu ustalonym w ciągu poprzedzających 5 lat. Najczęstszym nowotworem w Polsce pod względem umieralności i największym wyzwaniem społecznym jest rak płuca. W populacji kobiet zarówno zachorowalność, jak i umieralność na ten nowotwór wzrasta, podczas gdy obydwa te wskaźniki systematycznie maleją u mężczyzn. Najczęstszym nowotworem złośliwym płuca jest niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP), który stanowi ponad 80% rozpoznań histologicznych. Rak płuca charakteryzuje się niekorzystnymi wskaźnikami przeżyć 5-letnich (w Polsce ok. 14%) i stosunkowo niewielkim postępem w zakresie wyników leczenia od kilkudziesięciu lat. W ostatnim okresie dokładniej poznano genetyczne uwarunkowania powstawania i progresji tego nowotworu, dzięki czemu możliwe stało się wdrożenie nowych terapii, w szczególności leków ukierunkowanych molekularnie. Wyniki przeprowadzonych w ostatnich latach randomizowanych prób klinicznych II i III fazy oraz analiz retrospektywnych wskazują na poprawę rezultatów leczenia w zakresie przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od progresji choroby, wskaźnika odpowiedzi obiektywnych oraz jakości życia w grupach chorych z określonymi zaburzeniami genetycznymi w komórkach nowotworu. Upowszechnienie leczenia inhibitorami EGFR w pierwszej lub drugiej linii terapii chorych na zaawansowanego raka płuca pozwala na względne wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby u pacjentów z mutacją w genie EGFR o 66% w porównaniu z otrzymującymi standardową chemioterapię. Natomiast precyzyjny dobór osób do leczenia celowanego inhibitorami ALK w drugiej linii terapii chorych na zaawansowanego NDRP z rearanżacją genu ALK pozwala na wydłużenie mediany czasu przeżycia całkowitego do około 30 miesięcy, co stanowi nieosiągalny dotąd wynik w tej grupie pacjentów. Obecnie finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia programy lekowe nie zapewniają dostępności chorych do leczenia inhibitorami ALK, które w świetle obowiązujących przepisów muszą spełnić restrykcyjne wymogi farmakoekonomiczne. Rosnąca rola analiz ekonomicznych w procesie aktualizacji i wdrażania onkologicznych programów lekowych ma w Polsce istotny wpływ na dostępność chorych do nowych opcji leczenia. Wydaje się zatem, iż fundamentalne znaczenie ma weryfikacja aktualności ich wyników i właściwa interpretacja wskaźników szacowanych na podstawie modeli matematycznych

Methods of random treatment allocation in clinical trials

Coraz więcej polskich lekarzy uczestniczy w realizacji badań klinicznych, zatem istotne jest upowszechnianie wiedzy na temat założeń metodologicznych tej dziedziny. Istotnym elementem planowania projektu badawczego jest wybór odpowiedniej metody randomizacyjnej, określającej sposób przypisywania chorych do porównywanych grup. W niniejszej pracy omówiono techniki randomizacyjne zapewniające losowy przydział leczenia oraz metody pozwalające zachować podobieństwo grup pod względem znanych czynników rokowniczych. Zwrócono także uwagę na korzyści wypływające z prowadzenia centralnego systemu randomizacji i rejestracji chorych. Ponadto przedstawiono główne założenia projektu TENALEA, którego celem jest stworzenie uniwersalnego serwisu randomizacyjnego dostępnego dla jednostek prowadzących badania akademickie.Increasing number of Polish doctors participate in clinical trials, therefore a basic knowledge on their methodology is essential. An important element of planning a research project is the choice of an appropriate randomization method allowing optimal assignment of patients to the study arms. This article reviews techniques providing random treatment allocation and keeping similarity of known prognostic factors in the treatment groups. Addressed are also the advantages of maintaining central system of patient randomization and registration. Furthermore, main assumptions of the TENALEA project are presented. The aim of this project is to create a universal randomization service available for academic institutions performing clinical trials

Prognostic significance of dose intensity and haematological toxicity in breast cancer patients administered with adjuvant CMF chemotherapy

Wstęp. Celem pracy była ocena rokowniczego znaczenia wybranych czynników klinicznych, w tym szczególnie intensywności dawki i hematologicznej toksyczności towarzyszącej pooperacyjnej chemioterapii u chorych na raka piersi.Materiał i metody. Przeanalizowano dane 264 chorych, które od stycznia 1990 do grudnia 1997 otrzymały 6 cykli pooperacyjnej chemioterapii według schematu CMF: cyklofosfamid 100 mg/m2 podawany doustnie od 1. do 14. dnia każdego cyklu, metotreksat 40 mg/m2 i.v. w 1. i 8. dniu oraz 5-fluorouracyl 600 mg/m2 i.v. w 1. i 8. dniu. Cykle powtarzanoco 4 tygodnie.Wyniki. Mediana średniej względnej intensywności dawki dla wszystkich leków wyniosła 86%, w tym dla cyklofosfamidu, metotreksatu i 5-fluorouracylu odpowiednio 83%, 77% i 93%. Pięcio- i dziesięcioletnie przeżycia całkowite wynosiły odpowiednio 76% i 62%, a przeżycia bez nawrotu choroby — 69% i 59%. W analizie wieloczynnikowej jedynymi znamiennymi czynnikami rokowniczymi były liczba zajętych przerzutami pachowych węzłów chłonnych oraz średnia względna intensywność dawki chemioterapii — wartość ≥ 78% związana była ze znamiennie dłuższym czasem przeżycia (współczynnik ryzyka 0,60; p < 0,001) i czasem do nawrotu choroby (współczynnik ryzyka 0,57; p = 0,045).Wnioski. Względna intensywność dawki chemioterapii ≥ 78% związana była z wydłużeniem czasu przeżycia i czasu do nawrotu choroby. Obniżenie wartości leukocytów, erytrocytów, hemoglobiny i płytek krwi nie miało prognostycznego znaczenia.Introduction. The aim of the study was to assess the prognostic significance of selected clinical factors, including dose intensity and haematological toxicity in breast cancer patients administered with adjuvant CMF chemotherapy.Material and methods. The study group were 264 patients who received 6 CMF cycles between 1990 and 1997. The CMF regimen consisted of cyclophosphamide 100 mg/m2 p.o. on days 1–14, methotrexate 40 mg/m2 i.v. on days 1 and 8, and 5-fluorouracil 600 mg/m2 i.v. on days 1 and 8, every four weeks, for a total of six cycles.Results. Median follow-up was 7.7 years (range 4.0–11.6 years). The dose intensity of administered cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil relative to the planned dose intensity was calculated for each patient. Median average relative dose intensity for all drugs was 86% (83%, 77% and 93% for cyclophosphamide, methotrexateand 5-fluorouracil, respectively). Actuarial survival probability at 5 and 10 years was 76% and 62%, and disease freesurvival probability 69% and 59%. Using multivariate analysis the number of involved lymph nodes and relative doseintensity were the only significant prognostic factors. A value of 78% or more was associated with longer overall survival (hazard ratio 0.6; p = 0.045) and time to relapse (hazard ratio 0.57; p < 0.001).Conclusion. Relative dose intensity of 78% or more was associated with longer overall survival and time to relapse. Decreased values of white blood cells, erythrocytes, haemoglobin and platelets did not carry prognostic information

Palliative irradiation of bone metastases: patterns of care with focus on single fraction treatment

ObjectivesTo evaluate the pattern of care in a large consecutive series of patients irradiated for bone metastates in one institution.Materials and methodThis series included 1754 bone metastases in 1165 patients treated between 1995 and 2002. The proportion of lesions assigned to one fraction or to fractionated radiotherapy was assessed in relation to periods of treatment and to clinical variables.ResultsSingle fraction irradiation (8 Gy or 10 Gy) was applied in 327 locations (19%). The proportion of patients treated with one fraction was 28% in 2001–2002 as compared to 15–20% in previous periods (

The role of EGFR tyrosine kinase inhibitors in the treatment of non-small cell lung cancer

Wśród chorób nowotworowych przyczyną największej liczby zgonów jest rak płuca. Wyniki leczenia zaawansowanego raka płuca są złe. Inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), gefitynib i erlotynib, stwarzają nową możliwość leczenia chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca. W badaniach klinicznych II fazy zaobserwowano obiecujące odsetki odpowiedzi oraz zmniejszenie dolegliwości związanych z nowotworem po zastosowaniu obydwu preparatów w drugiej lub trzeciej linii leczenia. Z kolei spośród sześciu badań z losowym doborem chorych, tylko w jednym wykazano wydłużenie czasu przeżycia pod wpływem tych leków. Z pewnością tak niewielki efekt inhibitorów kinazy tyrozynowej był spowodowany brakiem właściwych kryteriów doboru chorych. Wyniki przeprowadzonych badań molekularnych i klinicznych wskazują bowiem, że korzyść z leczenia tymi preparatami odnoszą przede wszystkim chorzy z mutacją w obrębie domeny kodującej kinazę tyrozynową EGFR w komórkach nowotworu. Mutacje te występują u około 10% chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuc, częściej u kobiet, przedstawicieli rasy żółtej, u osób, które nigdy nie paliły tytoniu oraz w rakach gruczołowych, w tym oskrzelikowo-pęcherzykowych. Obecnie prowadzone badania zmierzają w kierunku określenia optymalnych warunków stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.Lung cancer is the leading cause of cancer related death. The results of treatment of advanced lung cancer are poor. The EGFR tyrosine kinase inhibitors (erlotinib and gefitinib) provide a new treatment option for patients with locally advanced lung cancer. In phase II clinical trials with both gefitinib and erlotonib in second or third line chemotherapy, promising response rates and cancer related symptoms relief were found. However, out of 6 randomized trials with tyrosine kinase inhibitors, only one revealed the improvement of overall survival. So minimal effect of tyrosine kinase inhibitors most likely reflected the lack of appropriate inclusion criteria. Conducted molecular and clinical studies showed clinical benefit mostly in patients with EGFR tyrosine kinase domain mutation. These mutations are present in 10% of non small cell lung cancer, more frequently in women, Asian rase, non-smokers and adenocarcinoma and bronchioalveolar cancer. These are ongoing studies focused on finding optimal criteria for the use of tyrosine kinase inhibitors in patients with non small cell lung cancer