Conception et synthèse de dérivés de la camptothécine inhibiteurs potentiels de la topoisomérase I

L cancer est une des maladies les plus préoccupantes et les plus répandues dans les pays industialisés. Cette maladie est due à une prolifération anarchique des cellules. Les topoisomèrases I et II sont des enzymes impliquées dans la division cellulaire. la topoisomérase I est surexprimée dans de nombreuses formes de cancer, son inhibition est donc une voie dans la lutte contre le cancer. La camptothècine est un alcaloide naturel connu depuis de nombreuses années pour ces propriétés antitumorales. son mode d'action est une inhibition de la topoisomèrase I. Elle présente cependant une trop forte toxicité pour être utilisé en thérapeutique. Nous avons syntètisé de nouveaux dérivés de la camptothécine modifiés en position 5.Cancer is one of the most worrying and widespread disease in industrial countries. This disease is due to an anarchic proliferation of cells. Topoisomerase I and II are enzymes involved in cell division. Topoisomerase I is overexpressed in many types of cancer, so its inhibition is a pathway to fighting cancer. Camptothecin is a natural alcaloïd well known for many years for its antitumor properties. Its way of action is the inhibition of topoisomerase I. However, it shows too much toxicity to be used as a medicine. We have synthesised new derivatives of camptothecine modified at position 5.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

Conception et synthèse d'inhibiteurs potentiels de topoisomérases dérivés de la luotonine A

La camptothécine est un composé d'origine naturelle qui possède d'excellentes propriétés antitumorales. Ce chef de file agit en inhibant spécifiquement une enzyme clef de la réplication, la topoisomérase I. De nombreux dérivés ont précédemment été décrits, toute modification du cycle lactonique conduisant à des composés inactifs. En conservant une inhibition de la topoisomérase I, la luotonine A a récemment poussé à reconsidérer le dogme gouvernant le cycle E. Bien que moins active, cet alcaloïde naturel présente un spectre d'activité plus large, associant l'inhibition de la topoisomérase I et II. La synthèse de nouveaux analogues de luotonine A a été réalisée, basée sur la condensation de Friedländer pour la formation du noyau quinoléine. Dans cette optique, la fonctionnalisation du motif pyrrolidinoquinazolinone a été étudiée, mettant en évidence le caractère instable du précurseur carbonylé. Une série de luotonines substituées en position 5 par une chaîne salifiable a été réalisée. Ces dérivés sont actuellement en cours d'évaluation biologique. La synthèse a également été élargie à des composés substitués sur les cycles A et E, permettant la conception d'inhibiteurs potentiels de la télomérase. Les premières étapes de cette approche ont été réalisées, donnant un accès rapide aux premiers composés d'intérêt pharmacologique. Enfin la synthèse d'analogues modifiés sur le cycle D a été envisagée, conduisant à des dérivés thiocarbonylés en position 21. Les relations structure-activité émergeant de ces séries pourront ainsi être établies et détermineront l'impact des modulations réalisées.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Conception, synthèse et évaluation pharmacologique d'inhibiteurs mixtes de la farnésyltransférase et de la polymérisation de la tubuline

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Conception rationnelle et synthèse d'inhibiteurs potentiels de la topoisomérase II (synthèse complète de la camptothécine)

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Développement de nouveaux ligands sélectifs des récepteurs CB2 et de nouveaux inhibiteurs de la FAAH dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Des études récentes ont montré que l'anandamide, le principal ligand endogène des récepteurs aux cannabinoïdes CB1 et CB2, possède des effets analgésiques, antidépresseurs et anti-inflammatoires. Dans la perspective de traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), notre approche a été de développer de nouveaux ligands sélectifs du récepteur CB2 permettant de moduler l inflammation sans provoquer d effets secondaires centraux, et de nouveaux inhibiteurs de la principale enzyme du métabolisme de l anandamide, la fatty acid amide hydrolase (FAAH). Ainsi, sur la base des travaux antérieurs de notre groupe, une nouvelle série d agonistes sélectifs du récepteur CB2 et deux nouvelles séries d'inhibiteurs de FAAH s articulant autour de plusieurs hétérocycles différents ont été conçues, synthétisées et évaluées pour leur activité biologique. Les résultats pharmacologiques ont révélé des affinités sélectives pour le récepteur CB2 et des activités inhibitrices de la FAAH pour certains composés. Ces travaux ont permis d'établir des relations structure-activité essentielles pour la conception d agoniste CB2 mais aussi pour la conception de composés prometteurs à double activités: agonistes CB2 / inhibiteurs FAAH. Enfin, deux composés agonistes sélectifs CB2 ont été évalués pour leurs propriétés anti-inflammatoires au niveau intestinal sur modèle murin de colite induite au DSS.Recent investigations showed that anandamide, the main endogenous ligand of CB1 and CB2 cannabinoid receptors, possesses analgesic, antidepressant and anti-inflammatory effects. In the perspective to treat inflammatory bowel disease (IBD), our approach was to develop new CB2-selective ligands which are able to modulate inflammation without triggering psychotropic effects, and new inhibitors of the main anandamide-degradation enzyme, the fatty acid amide hydrolase (FAAH). Therefore, based on previous works in our group, a new series of CB2-selective agonists and two new series of FAAH inhibitors based on different scaffolds was designed, synthesized and evaluated for their biological activity. The pharmacological results showed CB2-selective agonist activities and FAAH-inhibitory activities for some compounds. This work helped to establish essential structure-activity relationships for the design of CB2-selective agonist but also for the design of promising multitarget compounds: CB2 agonists / FAAH inhibitors. Finally, two CB2-selective agonist compounds were evaluated for their anti-inflammatory properties on DSS-induced colitis mouse model.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF

Fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography for the detection of bone metastases in patients with non-small cell lung cancer

Despite advances in morphological imaging, some patients with lung cancer are found to have non resectable disease at surgery or die of recurrence within a year of surgery. At present, metastatic bone involvement is usually assessed using bone scintigraphy, which has a high sensitivity but a poor specificity. We have attempted to evaluate the utility of the fluorine-18 deoxyglucose positron emission tomography (FDG PET) for the detection of bone metastasis. One hundred and ten consecutive patients with histological diagnosis of non-small cell lung cancer (NSCLC) who underwent both FDG PET and bone scintigraphy were selected for this review. In this group, there were 43 patients with metastatic disease (stage IV). Among these. 21 (19% of total group) had one or several bone metastases confirmed by biopsy (n = 8) or radiographic techniques (n = 13). Radionuclide bone scanning correctly identified 54 out of 89 cases without osseous involvement and 19 out of 21 osseous involvements. On the other hand, FDG PET correctly identified the absence of osseous involvement in 87 out of 89 patients and the presence of bone metastasis in 19 out of 21 patients. Thus using PET there were two false-negative and two false-positive cases. PET and bone scanning had, respectively, an accuracy of 96% and 66% in the evaluation of osseous involvement in patients with NSCLC. In conclusion, our data suggest that whole-body FDG PET may be useful in detecting bone metastases in patients with known NSCLC

Saccharin induces resistance in wheat against Zymoseptoria tritici

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