Die figürlichen Tonvotive aus dem Heiligtum der Parthenos in der antiken Stadt Neapolis. Zu Kult und materieller Kultur einer griechischen Stadt an der nordägäischen thrakischen Küste

Die Arbeit stellt die Veröffentlichung der Terrakotten aus dem Heiligtum der Göttin Parthenos im antiken Neapolis dar. Die Stadt, an der Stelle des heutigen Kavala, wurde in der zweiten Hälfte des 7. Jhs. v. Chr. als thasische Kolonie gegründet. Alle erhaltenen Terrakottafunde aus dem Heiligtum werden erfasst, vollständig dokumentiert, systematisiert und diskutiert. Es handelt sich um Votive zu Ehren der Göttin, die vorwiegend aus zwei historischen Perioden stammen. Den unverhältnismäßig größten Anteil des gesamten Bestands stellen die archaischen Terrakotten dar, die in der Regel aus Matrizen gezogen sind und zum bekannten Typenspektrum der „ostionischen Koinè“ des 6. Jhs. v. Chr. gehören. Eine geringere Anzahl von Tonfiguren ist in der hellenistischen Periode zu datieren. Sie sind ebenfalls mit Hilfe von Hohlformen angefertigt und sind vorwiegend durch die dominierende koroplastische Bildsprache ihrer Zeit geprägt, diesmal die „hellenistische Koiné“. Im Vordergrund der Zielsetzung der Studie stehen Fragen nach der Funktion und Aussage der koroplastischen Votive im spezifischen kultisch-historischen Kontext des Heiligtums der Parthenos, die spätestens ab dem 5. Jh. V. Chr. als Stadtgöttin von Neapolis fungierte. Es wird u.a. angestrebt, sich dem rätselhaften Wesen von Parthenos und ihrem Kult zunächst über die ikonologische Auswertung der figürlichen Tonvotive anzunähern. Demnach scheinen die koroplastischen Votive speziell auf die Anliegen der Frauen Bezug zu nehmen, die mit dem Ende der jungfräulichen Lebensphase und der Eheschließung zusammenhängen. Dabei kommen Gemeinsamkeiten zum Vorschein, die die Göttin Parthenos mit anderen weiblichen Gottheiten der griechischen Welt, wie Artemis oder Hera, verbinden und auf gemeinsame Kultaspekte hinweisen. Die Votivterrakotten können als ein zusätzliches Bindeglied angesehen werden, das das Erlebnis der rituellen Aufführung des Kultkollektivs unterstrich und zugleich das Zusammenhalten und die Kohärenz der Gruppe demonstrierte

Comunidades rurales de la región mediterránea en 2030: proyecciones y escenarios futuros. Cambio climático y cambio social

Este artículo es el resultado del trabajo realizado en el Seminario de Orientación Ecológica que cada año celebra el Instituto de Ecología Social de Viena (IFF). Con el tema "Cambio Climático y Cambio Social" como guía, los participantes fueron animados a recrear escenarios futuros en los que el cambio climático fuese ya una realidad. En nuestro caso elegimos una comunidad rural en la zona mediterránea. Contando con las consecuencias del cambio climático, nos interesaba comparar dos escenarios contrapuestos, dependiendo de las decisiones sociales, económicas, culturales y políticas realizadas por la sociedad. Decisiones tomadas hoy y que pueden afectar seriamente nuestro futuro.This article is the result of a work carried out during the Seminar of Ecological Orientation that the Institute of Social Ecology of Viena (IFF) prepares every year. Under the topic "Climate Change and Social Change", the participants were motivated to recreate future scenarios where the climate change would be a reality. Our choice was a rural community in the Mediterranean region. Taking into account the consequences of the Climate Change, we were interested in comparing two different scenarios, depending on the social, economic, cultural and political decisions made by the society. Decisions that we make today and can seriously affect our future.peerReviewe

Smad phosphoisoform signaling specificity: the right place at the right time

Transforming growth factor (TGF)-β antagonizes mitogenic Ras signaling during epithelial regeneration, but TGF-β and Ras act synergistically in driving tumor progression. Insights into these apparently contradictory effects have come from recent detailed analyses of the TGF-β signaling process. Here, we summarize the different modes of TGF-β/Ras signaling in normal epithelium and neoplasms and show how perturbation of TGF-β signaling by Ras may contribute to a shift from tumor-suppressive to protumorigenic TGF-β activity during tumor progression. Smad proteins, which convey signals from TGF-β receptors to the nucleus, have intermediate linker regions between conserved Mad homology (MH) 1 and MH2 domains. TGF-β Type I receptor and Ras-associated kinases differentially phosphorylate Smad2 and Smad3 to create C-terminally (C), linker (L) or dually (L/C) phosphorylated (p) isoforms. In epithelial homeostasis, TGF-β-mediated pSmad3C signaling opposes proliferative responses induced by mitogenic signals. During carcinogenesis, activation of cytoplasmic Ras-associated kinases including mitogen-activated protein kinase confers a selective advantage on benign tumors by shifting Smad3 signaling from a tumor-suppressive pSmad3C to an oncogenic pSmad3L pathway, leading to carcinoma in situ. Finally, at the edges of advanced carcinomas invading adjacent tissues, nuclear Ras-associated kinases such as cyclin-dependent kinases, together with cytoplasmic kinases, alter TGF-β signals to more invasive and proliferative pSmad2L/C and pSmad3L/C signaling. Taken together, TGF-β signaling specificity arises from spatiotemporal dynamics of Smad phosphoisoforms. Based on these findings, we have reason to hope that pharmacologic inhibition of linker phosphorylation might suppress progression to human advanced carcinomas by switching from protumorigenic to tumor-suppressive TGF-β signaling

Smad phosphoisoform signals in acute and chronic liver injury: similarities and differences between epithelial and mesenchymal cells

Hepatocellular carcinoma (HCC) usually arises from hepatic fibrosis caused by chronic inflammation. In chronic liver damage, hepatic stellate cells undergo progressive activation to myofibroblasts (MFB), which are important extracellular-matrix-producing mesenchymal cells. Concomitantly, perturbation of transforming growth factor (TGF)-β signaling by pro-inflammatory cytokines in the epithelial cells of the liver (hepatocytes) promotes both fibrogenesis and carcinogenesis (fibro-carcinogenesis). Insights into fibro-carcinogenic effects on chronically damaged hepatocytes have come from recent detailed analyses of the TGF-β signaling process. Smad proteins, which convey signals from TGF-β receptors to the nucleus, have intermediate linker regions between conserved Mad homology (MH) 1 and MH2 domains. TGF-β type I receptor and pro-inflammatory cytokine-activated kinases differentially phosphorylate Smad2 and Smad3 to create phosphoisoforms phosphorylated at the COOH-terminal, linker, or both (L/C) regions. After acute liver injury, TGF-β-mediated pSmad3C signaling terminates hepatocytic proliferation induced by the pro-inflammatory cytokine-mediated mitogenic pSmad3L pathway; TGF-β and pro-inflammatory cytokines synergistically enhance collagen synthesis by activated hepatic stellate cells via pSmad2L/C and pSmad3L/C pathways. During chronic liver disease progression, pre-neoplastic hepatocytes persistently affected by TGF-β together with pro-inflammatory cytokines come to exhibit the same carcinogenic (mitogenic) pSmad3L and fibrogenic pSmad2L/C signaling as do MFB, thereby accelerating liver fibrosis while increasing risk of HCC. This review of Smad phosphoisoform-mediated signals examines similarities and differences between epithelial and mesenchymal cells in acute and chronic liver injuries and considers Smad linker phosphorylation as a potential target for the chemoprevention of fibro-carcinogenesis

Μελέτη του μηχανισμού καταστολής του μονοπατιού σηματοδότησης του TGF-β από την λανθάνουσα μεμβρανική πρωτεΐνη 1 (LMP1) του ιού Epstein-Barr

Διατμηματικό, συνεργαζόμενα Τμήματα Βιολογίας και Ιατρικής.Σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν η μελέτη του μηχανισμού, με τον οποίο η λανθάνουσα μεμβρανική πρωτεΐνη 1 (Latent membrane protein 1, LMP1) του ιού Epstein-Barr αναστέλλει το μονοπάτι σηματοδότησης του μετασχηματίζοντος αυξητικού παράγοντα TGF-β (Transforming Growth Factor β). Επίσης, μελετήθηκε η σχέση μεταξύ δομής και λειτουργίας της ανθρώπινης πρωτεΐνης Smad3, που αποτελεί έναν από τους κύριους μεταγωγείς του TGF-β μονοπατιού. Κατά την πειραματική διαδικασία χρησιμοποιήθηκαν καλλιέργειες κυττάρων COS-7 και HepG2, και τεχνικές επιμόλυνσης κυττάρων, μέτρησης δραστικότητας ενζύμου λουσιφεράσης, αλληλεπίδρασης πρωτεϊνών in vivo και in vitro και ανοσοαποτύπωσης πρωτεϊνών. Παρατηρήθηκε ότι η LMP1 πρωτεΐνη αναστέλλει το μονοπάτι σηματοδότησης του TGF-β, χρησιμοποιώντας το μονοπάτι που οδηγεί σε ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-κΒ. Εναλλακτικά, η LMP1 πρωτεΐνη είναι πιθανό να ενεργοποιεί κάποιο άλλο μονοπάτι, άγνωστο προς το παρόν, για την καταστολή του μονοπατιού σηματοδότησης του TGF-β. Ανιχνεύθηκε, επίσης, ασθενής in vivo αλληλεπίδραση μεταξύ των πρωτεϊνών Smad3 και p65 (υπομονάδα του NF-κΒ, που σχηματίζει ομο- και ετερομερή). Τέλος, παρατηρήθηκε ότι έλλειμμα της περιοχής πρόσδεσης στο DNA (MH1), ή της περιοχής με την μεταγραφική ενεργότητα (ΜΗ2), της πρωτεΐνης Smad3, μειώνει δραματικά την ικανότητα ρύθμισης της έκφρασης γονιδίων που επάγωνται από το μονοπάτι σηματοδότησης του TGF-

Σχέση δομής-λειτουργίας και μηχανισμοί μεταγραφικής ενεργοποίησης των πρωτεινών Smad του ανθρώπου

Transforming growth factor β (TGFβ) is a pleiotropic cytokine which regulates several biological processes such as cell proliferation, cell cycle regulation, apoptosis, differentiation and other developmental processes. TGFβ is a member of a superfamily of cytokines encoded by 29 different genes in humans and signals via receptor serine/threonine kinases, termed type I and type II transmembrane receptors, that form complexes with the ligand on the cell surface resulting in activation of the dormant kinase activity of the type I receptor. This receptor then phosphorylates and activates members of the Smad family of tumour suppressors which act as transcriptional activators. The cellular response to TGFβ depends on its negative or positive cross talk with other signaling pathways which infuences the transcriptional activity of Smad proteins. The purpose of this Thesis, was to a) study the mechanisms of positive and negative cross talk of TGFβ with other signaling pathways and b) characterise regions of the Smad3 protein which are required for the transcriptional activation of gene expression. The first part of the Thesis was focused on the mechanisms of the TGFβ signaling suppression by the Latent Membrane Protein 1 (LMP1) of the Epstein-Barr virus. LMP1 is responsible for the tumourigenic action of Epstein-Barr on various cell types. Our studies revealed that LMP1 suppresses TGFβ signaling through activation of the transcriptional factor NF-kB, which either antagonizes Smad3 for the interaction with common co-activators such as p300, or/and interacts directly with Smad3 preventing its transcriptional activity in the nucleus. We exhibited physical, in vitro interactions between the 122-90 region of Smad3 and the RHD (Rel Homology Domain)of the p65 and p50 subunits of NF-kB. In the second part of the Thesis, we examined functional interactions detween Smad3 and the orphan nuclear receptor HNF-4 (Hepatocyte Nuclear Factor-4), that result in TGFβ-mediated transcriptional activation of specific hepatic genes, such as those of apolipoproteins. Smad3/4 proteins enhance HNF-4 trancriptional activity through ditect physical interactions with the AF-1 region (1-25 aa) of HNF-4. Mutagenesis of the hydrophobic aminoacids of the AF-1 region inhibited the Smad cooperative activity. Interestingly, not only HNF-4 but also Smad3/4 proteins are co-activated by members of the p160 family of coactivators (TIF2, SRC-1, RAC3) and by PGC1. In the third part of the Thesis, we performed a detailed functional analysis of the transcriptional active regions of Smad3 protein, which revealed that besides MH2 domain, a second region located in aa 200-248, that includes part of the linker and the first 18 aa of the MH2 domain, is essential for the transcriptional activity of Smads and for their interactions with other proteins. By using a recently discovered method of protein interactions based on biotinylation in vivo, we showed that the internal deletion of the 230-248 region and point mutation of the 238 aminoacid to alanine (E238A) which in Smad4 is related with tumourigenesis, inhibited the transcriptional capacity of Smad3 and its ability to homo- and hetero-polymerise with Smad4. Oppositively, internal deletion of the 200-230 region of the linker did not affect the polymerizing ability of Smad3 but prenented its interaction with the coactivator p/CAF. The above mentioned results indicate the importance of the anti-proliferative action of the TGFβ cytocine (through activation of the inhibitors of cell cecle) which is the target of the viral protein LMP1 in epithelial cells. Also, the results underline that TGFβ signaling is implicated in the expression of specific hepatic genes and conscequently in biolofical processes such as metabolism, lipid homoeostasis, reduction of cholesterol, through synergistic interactions of Smads with HNF-4. Cross talk of TGFβ signaling with hormone nuclear receptors (through functional interactions with their coactivators) indicates that TGFβ is involved in processes such as the function of the human reproductive system, or/and glycogen homoeostasis. The detailed mapping of regions that are responsible for the synergistic cooperativity between Smads and HNF-4 will be a useful tool in cases that TGFβ signaling is upregulated (fibrosis, hepatocyte tumourigenesis), or in cases where HNF-4 is malfunctioning (MODY I). Elucidation of the transcriptionaly active regions of Smad3 protein which are crucial for its interactions with other proteins could be important for construction of molecules that either enhance TGFβ signaling (when Smad proteins are mutated in cancers of the lung or gastrointentinal cancers), or suppress TGFβ signaling (when its function is upregulated in fibrosis and metastasis). These results are expected to provide new insights into the mechanisms of TGFβ signaling regulation which will further facilitate to devise new strategies for gene therapy of severe disorders such as fibrosis, atherosclerosis and cancer.Ο μετασχηματίζων αυξητικός παράγοντας β (TGFβ) είναι μια πλειοτροπική κυτταροκίνη η οποία ρυθμίζει πληθώρα βιολογικών διεργασιών όπως ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός, η απόπτωση, η διαφοροποίηση, κ.α. O TGFβ σηματοδοτεί μέσω των υποδοχέων του που έχουν δράση κινάσης σερίνης/θρεονίνης και μέσω μιας μικρής ομάδας κυτταροπλασματικών πρωτεϊνών που ονομάζονται Smads οι οποίες φωσφορυλιώνονται από τους υποδοχείς και δρούν ως μεταγραφικοί ενεργοποιητές. Η απόκριση των κυττάρων στον TGFβ εξαρτάται από την αλληλεπίδραση των διαμεσολαβητών του με παράγοντες άλλων μονοπατιών (signaling cross talk) και η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να έχει θετική ή αρνητική επίδραση στο TGFβ μονοπάτι και την μεταγραφική δραστικότητα των Smad πρωτεϊνών. Ο σκοπός της παρούσας διατριβής ήταν: α) η μελέτη μηχανισμών θετικής και αρνητικής αλληλεπίδρασης του σηματοδοτικού μονοπατιού του TGFβ με άλλα σηματοδοτικά μονοπάτια και β) ο χαρακτηρισμός λειτουργικών περιοχών στην Smad3 που απαιτούνται για την μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων. Στην 1η ενότητα μελετήσαμε τον μηχανισμό καταστολής της TGFβ σηματοδότησης από την λανθάνουσα μεμβρανική πρωτεΐνη 1 (Latent Membrane Protein 1, LMP1) του ιού Epstein-Barr που είναι υπεύθυνη για την ογκογόνο δράση του ιού σε διάφορους τύπους κυττάρων. Οι μελέτες μας έδειξαν ότι η LMP1 πρωτεΐνη καταστέλλει την TGFβ σηματοδότηση χρησιμοποιώντας το μονοπάτι που οδηγεί στην ενεργοποίηση του μεταγραφικού παράγοντα NF-kB. Προτείνουμε δυο εναλλακτικούς μηχανισμούς για την καταστολή από τον NF-kB: Συναγωνισμός για συνενεργοποιητές όπως ο p300 και άμεση πρόσδεση του NF-kB στην Smad3 με αποτέλεσμα την καταστολή της δράσης της τελευταίας στον πυρήνα. Φυσικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην Smad3 και τον NF-kB γίνονται μέσω της περιοχής 122-290 της Smad3 πρωτεΐνης και της RHD (Rel Homology Domain) περιοχής των υπομονάδων p65 και p50 του NF-κB. Στην 2η Ενότητα μελετήσαμε τις λειτουργικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της Smad3 και του ορφανού πυρηνικού υποδοχέα HNF4, οι οποίες οδηγούν σε TGFβ-επαγώμενη μεταγραφική ενεργοποίηση γονιδίων που εκφράζονται κατά κύριο λόγο στο ήπαρ όπως τα γονίδια των απολιποπρωτεϊνών. Η ενίσχυση της μεταγραφικής δραστικότητας του HNF4 από τις Smads επιτελείται μέσω της περιοχής AF1 του πρώτου (αμονοξέα 1-25) ενώ μεταλλάξεις σε υδρόφοβα αμινοξέα αυτής της περιοχής κατέστειλαν την ενεργοποιητική δράση των Smads. Βρέθηκε ότι οι πυρηνικοί υποδοχείς χρησιμοποιούν και πιθανά μοιράζονται κοινούς συνενεργοποητές με τον HNF4 όπως τα μέλη της οικογένειας των p160 συνενεργοποιητών (TIF2, SRC-1, Rac3) και o PGC1. Τέλος, στην 3η Ενότητα εκπονήσαμε μια ενδελεχή λειτουργική χαρτογράφηση των μεταγραφικά ενεργών περιοχών της πρωτεϊνης Smad3 και βρήκαμε ότι, εκτός της ΜΗ2 περιοχής, μια δεύτερη περιοχή που εντοπίζεται μεταξύ των αμινοξέων 200-248 και περικλείει τμήμα του linker και τα 18 πρώτα αμινοξέα της ΜΗ2 περιοχής, είναι απαραίτητη για την μεταγραφική δράση των Smads και την αλληλεπίδραση με άλλες πρωτεΐνες. Χρησιμοποιώντας μια νέα μέθοδο πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων που βασίζεται στην βιοτινυλίωση in vivo, δείξαμε ότι η εσωτερική απαλοιφή της περιοχής 230-248 καθώς μια σημειακή μετάλλαξη στην θέση 238 (Ε238Α) η οποία στην περίπτωση της Smad4 σχετίζεται με καρκίνο, κατέστειλαν πλήρως την μεταγραφική ενεργότητα της πρωτεΐνης και την ικανότητα της να σχηματίζει ομοπολυμερή και ετεροπολυμερή με την Smad4. Αντίθετα, η εσωτερική απαλοιφή της περιοχής 200-230 του linker δεν επηρέασε την ικανότητα πολυμερισμού της πρωτεΐνης αλλά κατέστειλε την αλληλεπίδρασή της με τον συνενεργοποιητή p/CAF. Τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής καταδεικνύουν την σημασία της αντιπολλαπλασιαστικής δράσης (growth arrest) του TGFβ (μέσω ενεργοποίησης αναστολέων του κυτταρικού κύκλου) καθώς αποτελεί στόχο της ιικής πρωτεΐνης LMP1 σε επιθηλιακά κύτταρα. Επίσης, υποδηλώνεται ο ρόλος της TGFβ σηματοδότησης στην έκφραση ηπατοειδικών γονιδίων και συνεπώς σε διεργασίες όπως ο ενεργειακός μεταβολισμός, η ομοιόσταση λιπιδίων, η μείωση της χοληστερόλης, μέσω συνεργασιακής αλληλεπίδρασης των Smads με τον HNF-4. Η συνομιλία του TGFβ μονοπατιού με πυρηνικούς υποδοχείς ορμονών (μέσω λειτουργικής αλληλεπίδρασης με τους συνενεργοποιητές τους), εμπλέκει τον TGFβ σε διεργασίες όπως η λειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος, ή η ομοιόσταση γλυκογόνου. Ο λεπτομερής χαρακτηρισμός των περιοχών που ευθύνονται για την συνεργασιακή αλληλεπίδραση μεταξύ Smads και HNF-4, αποτελεί χρήσιμο εργαλείο σε περιπτώσεις απορύθμισης είτε της TGFβ σηματοδότησης (ίνωση και καρκίνος του ήπατος, λόγω υπερλειτουργίας του TGFβ), είτε της HNF-4 λειτουργίας (σύνδρομο MODY I, λόγω σημειακής μετάλλαξης του HNF-4). Η χαρτογράφηση των περιοχών της Smad3 πρωτεΐνης που ευθύνονται για την μεταγραφική της δραστικότητα και την αλληλεπίδρασή της με άλλες πρωτεΐνες θα αποτελέσει χρήσιμη γνώση για την κατασκευή μορίων που θα επάγουν την TGFβ σηματοδότηση, (σε περιπτώσεις μεταλλάξεων των Smad πρωτεϊνών όπως ο καρκίνος του γαστρεντερολογικού συστήματος και του πνεύμονα), ή θα την καταστέλλουν (σε περιπτώσεις υπερλειτουργίας του, όπως η ίνωση και οι μεταστάσεις). H κατανόηση των μηχανισμών με τους οποίους ρυθμίζεται ή απορυθμίζεται το σηματοδοτικό μονοπάτι του TGFβ έχει μεγάλη βιοϊατρική σημασία και εφαρμογές στην γονιδιακή θεραπεία νοσημάτων όπως ο καρκίνος, η ίνωση, η αθηροσκλήρωση κ.α

Tejuelo. Didáctica de la lengua y la literatura. Educación

Resumen en españolSe presenta un trabajo realizado dentro del Seminario de Orientación Ecológica que anualmente celebra el Instituto de Ecología Social de Viena (IFF). Con el tema 'Cambio climático y cambio social' como guía, se recrea una comunidad rural en la zona mediterránea con una visión futura en la que el cambio climático fuese una realidad. Se comparan dos escenarios contrapuestos en función de las decisiones sociales, económicas, culturales y políticas realizadas por la sociedad.ExtremaduraES

Comunidades rurales de la región mediterránea en 2030: proyecciones y escenarios futuros. Cambio climático y cambio social

Este artículo es el resultado del trabajo realizado en el Seminario de Orientación Ecológica que cada año celebra el Instituto de Ecología Social de Viena (IFF). Con el tema "Cambio Climático y Cambio Social" como guía, los participantes fueron animados a recrear escenarios futuros en los que el cambio climático fuese ya una realidad. En nuestro caso elegimos una comunidad rural en la zona mediterránea. Contando con las consecuencias del cambio climático, nos interesaba comparar dos escenarios contrapuestos, dependiendo de las decisiones sociales, económicas, culturales y políticas realizadas por la sociedad. Decisiones tomadas hoy y que pueden afectar seriamente nuestro futuro.This article is the result of a work carried out during the Seminar of Ecological Orientation that the Institute of Social Ecology of Viena (IFF) prepares every year. Under the topic "Climate Change and Social Change", the participants were motivated to recreate future scenarios where the climate change would be a reality. Our choice was a rural community in the Mediterranean region. Taking into account the consequences of the Climate Change, we were interested in comparing two different scenarios, depending on the social, economic, cultural and political decisions made by the society. Decisions that we make today and can seriously affect our future.peerReviewe