New treatment options for patients with metastatic colorectal cancer in Poland

Abstract in polish.The spectrum of reimbursed molecular targeted agents for patients with metastatic colorectal cancer has beenincreased in Poland since July 2017. Following the Ministry of Health initiative, a team with the National Consultantin Clinical Oncology has prepared a new form of drug program. FOLFIRI combined with cetuximab or bevacizumabin the first line and aflibercept in the second line of treatment are now available as therapeutic options. In addition,by changing the eligibility criteria, the population of patients eligible for monotherapy with anti-EGFR antibodyused in the third line was increased. Unfortunately, due to the fact that the manufacturers did not make the appropriate refund requests, not all the assumptions were taken into account in the current form of the program.For example, panitumumab plus FOLFOX chemotherapy in the first line is still not reimbursed, and bevacizumabtherapy should not be restricted to patients with RAS mutations. Despite this, the new program for treating patientswith advanced colorectal cancer actually brings us closer to treatment standards in other countries and facilitatescompliance with current medical knowledge

A novel immunotherapy — the history of CAR T-cell therapy

Robust research over the past 30 years has led recently to the first approval of genetically enhanced T lymphocytes expressing chimeric antigen receptors (CAR T-cells) as a tool to fight cancer. The backbone of the aforementioned therapy is to equip patients’ T lymphocytes in a genetically modified receptor that can recognise the antigen present on the surface of a cancer cell with the accuracy of a specific antibody, and to ignite a cytotoxic reaction against it with the function of the T-lymphocyte receptor. Ground-breaking results achieved in patients with haematological malignancies led to multiple clinical trials of CAR T-cell-based therapy in solid tumours. Regardless of the initial hurdles, recent reports suggest that continuous evolution and further improvements of CAR T-cell therapy for solid tumours is as successful as that observed in haematology. Despite the fact that enormous efforts are still to be made, implementation of CAR T-cells into the clinical oncologist’s daily routine practice was never as plausible as it is today.Robust research over the past 30 years has led recently to the first approval of genetically enhanced T lymphocytes expressing chimeric antigen receptors (CAR T-cells) as a tool to fight cancer. The backbone of the aforementioned therapy is to equip patients’ T lymphocytes in a genetically modified receptor that can recognise the antigen present on the surface of a cancer cell with the accuracy of a specific antibody, and to ignite a cytotoxic reaction against it with the function of the T-lymphocyte receptor. Ground-breaking results achieved in patients with haematological malignancies led to multiple clinical trials of CAR T-cell-based therapy in solid tumours. Regardless of the initial hurdles, recent reports suggest that continuous evolution and further improvements of CAR T-cell therapy for solid tumours is as successful as that observed in haematology. Despite the fact that enormous efforts are still to be made, implementation of CAR T-cells into the clinical oncologist’s daily routine practice was never as plausible as it is today

Clinical use of cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors in patients with breast cancer — literature review

Luminal subtype predominates in patients diagnosed with breast cancer — the incidence in developed countries is up to 80% of all cases. Hormonal therapy is an important part of the treatment; this is used as adjuvant treatment after radical surgery, and is also the preferred option of palliative systemic treatment. Unfortunately, during adjuvant hormonal treatment as well as palliative therapy, primary or secondary resistance may appear. To prevent and overcome these phenomena a strategy of combined pharmacological treatment was developed. In many clinical trials the effectiveness of doublets composed of hormonal and molecularly targeted drugs was assessed. So far, combination of hormonal therapy with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors appears to be the most successful. Such a combination used in the first or further lines of palliative treatment prolongs progression-free survival. Moreover, its toxicity is relatively low and manageable. Until now, three drugs have been approved for treatment of breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. This review describes the mechanism of action of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors and summarises the most relevant trials, which have become the basis of these drugs’ approval.Luminal subtype predominates in patients diagnosed with breast cancer — the incidence in developed countries is up to 80% of all cases. Hormonal therapy is an important part of the treatment; this is used as adjuvant treatment after radical surgery, and is also the preferred option of palliative systemic treatment. Unfortunately, during adjuvant hormonal treatment as well as palliative therapy, primary or secondary resistance may appear. To prevent and overcome these phenomena a strategy of combined pharmacological treatment was developed. In many clinical trials the effectiveness of doublets composed of hormonal and molecularly targeted drugs was assessed. So far, combination of hormonal therapy with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors appears to be the most successful. Such a combination used in the first or further lines of palliative treatment prolongs progression-free survival. Moreover, its toxicity is relatively low and manageable. Until now, three drugs have been approved for treatment of breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. This review describes the mechanism of action of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors and summarises the most relevant trials, which have become the basis of these drugs’ approval

Treatment of patients with advanced melanoma harboring the BRAF V600 mutation

The advances in the treatment of melanoma patients with V600 mutations in the BRAF gene over the past few  years result from the introduction of targeted drugs and modern immunotherapy. Unfortunately, at the moment  there is a lack of data from a randomised clinical trial that determines the optimal sequence of anti-BRAF/anti-MEK  drugs and immunotherapy in BRAF (+) patients. This paper discusses the most important clinical trials performed  so far, the results of which may be helpful in the selection of systemic treatment in patients with advanced or  metastatic melanoma harbouring BRAF V600 mutation. Formal analysis indicates that molecularly targeted treatment  is the method of choice in the first-line setting in patients with BRAF (+) melanoma because the value of  anti-BRAF/anti-MEK drugs in this population was confirmed by consistent results of three phase 3 studies. Conversely,  evidence for the effectiveness of immunotherapy in advanced BRAF (+) melanoma are much weaker.  However, both methods significantly improved the prognosis, and in some patients with BRAF gene mutation they  led to long-term survival. Currently, the research is ongoing, and the results may resolve this issue. Postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich kilku lat w leczeniu chorych na czerniaka z mutacjami V600 genu BRAF, wynika z wprowadzenia leków ukierunkowanych molekularnie i nowoczesnej immunoterapii. Niestety w chwili obecnej nie dysponujemy danymi pochodzącymi z badania z randomizacją, które określają optymalną sekwencję stosowania leków anty-BRAF/anty-MEK i immunoterapii u chorych BRAF (+).W pracy omówiono najważniejsze przeprowadzone dotychczas badania kliniczne, których wyniki mogą być pomocne w wyborze systemowego leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub uogólnionym czerniakiem i mutacją BRAF V600. Formalna analiza wskazuje, że leczenie ukierunkowane molekularnie jest metodą z wyboru w 1. linii u chorych na zaawansowanego czerniaka z cechą BRAF(+), ponieważ wartość leków anty-BRAF/anty-MEK została w tej populacji potwierdzona zgodnymi wynikami trzech badań 3. fazy. Naukowe uzasadnienia skuteczności immunoterapii w zaawansowanym czerniaku BRAF(+) są natomiast znacznie słabsze. Jednak obie metody istotnie poprawiły rokowanie i u części chorych z cechą BRAF (+) prowadzą do długoletniego przeżycia. Aktualnie prowadzone są badania, których wyniki być może niebawem jednoznacznie rozstrzygną tę kwesti

Epidemiologia, badania przesiewowe i klasyfikacja zaawansowania klinicznego raka jelita grubego

In Poland in 2007, 14 244 new cases of colorectal cancer (C18–C20) were observed — 6352 in women and 7892 in men. Colorectal cancer was the third most common cancer (behind lung and breast cancer) and corresponded with 11.1% of all new cancer cases. Estimated incidence rate in Poland in 2008 was 49.3/100 000 per year in men and 25.7 in women, whereas mortality rate was 29.8 and 15.7, respectively. In European countries colorectal cancer is the most common malignant neoplasm and corresponds with 13.6% of all new cancer cases. Estimated incidence rate in 2008 was 57.1/100 000 per year in men and 35.4 in women, whereas mortality rate was 26.8 and 16.6, respectively. European Society for Medical Oncology (ESMO) recommends faecal occult blood test repeated every 1–2 years as a screening method in men and women aged 50 years and more. It has been shown that such screening reduces mortality from colorectal cancer by 25%. In the newest, seventh edition of Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) colorectal cancer staging classification, inter alia T4 tumours are subdivided into T4a (penetration of the surface of the visceral peritoneum) and T4b (invasion of other organs). There is also a subdivision of N1 and N2 in respect of number of involved lymph nodes into N1a (1 node), N1b (2–3 nodes), N2a (4–6 nodes) and N2b (7 or more nodes). Five-year survival rate of patients with colon cancer diagnosed in Poland between 1995 and 1999 was 38.7% (mean in European countries 54.5%) and with rectal or anal cancer it was 38.9% (mean in European countries 53.2%). Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 283–289W Polsce w 2007 roku zanotowano 14 244 zachorowania na raka jelita grubego (C18–C20) — 6352 u kobiet i 7892 u mężczyzn. Rak jelita grubego zajął trzecie miejsce wśród najczęstszych nowotworów złośliwych (po raku płuca i piersi), odpowiadając za 11,1% nowych zachorowań. Szacowany standaryzowany współczynnik zachorowalności w Polsce w 2008 roku wynosił 49,3/100 000 na rok u mężczyzn i 25,7 u kobiet, a współczynnik umieralności — odpowiednio: 29,8 i 15,7. W Europie rak jelita grubego jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym i stanowi 13,6% wszystkich zachorowań na nowotwory złośliwe. Szacowany standaryzowany współczynnik zachorowalności na raka jelita grubego w Europie w 2008 roku wynosił 57,1/100 000 na rok u mężczyzn i 35,4 u kobiet, a współczynnik umieralności — odpowiednio: 26,8 i 16,6. Zalecanym przez European Society for Medical Oncology (ESMO) testem przesiewowym u mężczyzn i kobiet w wieku przynajmniej 50 lat jest coroczne lub co 2 lata wykonywanie badania kału na obecność krwi utajonej. Takie postępowanie zmniejsza umieralność z powodu raka jelita grubego o około 25%. W najnowszej, siódmej edycji klasyfikacji zaawansowania raka jelita grubego według Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC) wprowadzono m.in. podział guzów T4 na T4a (naciekanie otrzewnej trzewnej) i T4b (naciekanie innych organów), a także dalszy podział cech N1 i N2 w zależności od liczby zajętych przerzutowo węzłów na N1a (1 węzeł) i N1b (2–3 węzły) oraz na N2a (4–6 węzłów) i N2b (7 lub więcej). Odsetek 5-letnich przeżyć chorych na raka okrężnicy, u których rozpoznanie nastąpiło w latach 1995–1999, wyniósł w Polsce 38,7% (średnia w Europie 54,5%), a u chorych na raka odbytnicy i kanału odbytu — 38,9% (w Europie 53,2%). Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 283–28

Molekularne uwarunkowania leczenia glejaków

Gliomas are the most common of all primary tumours of the central nervous system and account for 70% of them. Glioblastoma (GBM), the most frequent and the most lethal of all gliomas may develop de novo (primary GBM) or by progression from grade II or anaplastic astrocytoma. Those two types of GBM are distinct disease entities with clear differences in clinical outcome and molecular genetics. For example, almost all secondary GBMs harbor mutations in IDH1 gene, whereas in primary GBMs these mutations are very rarely seen. Primary GBMs form a very heterogenous group of tumours and are characterized by many genetics alterations. One of such alteration is the expression of mutated EGFR gene. The most common mutation is EGFR-vIII that constitutively activates the receptor. Advances in molecular biology of gliomas may also help to select patients who better respond to conventional chemotherapy. Silencing of MGMT gene by methylation of its promoter observed in 45% of GBMs is associated with better outcome of patients treated with temozolomide. 1p/19q codeletion is a favourable prognostic factor in oligodendrogliomas and also predicts response to PCV chemotherapy. However, so far in gliomas critical molecular targets for novel drugs have not been recognized.Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 2: 73-78Glejaki są najczęstszymi pierwotnymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego, stanowiąc 70% z nich. Glejak wielopostaciowy (GBM), najczęstszy i najgorzej rokujący nowotwór wywodzący się z gleju, może rozwijać się de novo (pierwotny GBM) lub poprzez transformację z gwiaździaków II stopnia złośliwości lub anaplastycznych. Te dwa rodzaje GBM stanowią odrębne jednostki chorobowe różniące się zarówno pod względem rokowania, jak i zmian genetycznych. Na przykład, niemal wszystkie wtórne GBM cechują się mutacjami genu IDH1, podczas gdy w pierwotnych GBM mutacje te występują bardzo rzadko. Pierwotne GBM są bardzo heterogennymi glejakami i charakteryzują się różnorodnymi zmianami genetycznymi. Jedną z nich jest ekspresja zmutowanej formy genu EGFR. Najczęściej spotykaną mutacją jest EGFR-vIII aktywująca nieprawidłowy receptor. Postępy, jakie osiągnięto w biologii molekularnej glejaków, mogą także pomóc w doborze chorych lepiej reagujących na konwencjonalną chemioterapię. Zmniejszenie ekspresji genu MGMT poprzez hipermetylację jego promotora obserwowane u 45% chorych na GBM wiąże się z dłuższym czasem przeżycia po zastosowaniu temozolomidu. Kodelecja 1p/19q jest korzystnym czynnikiem prognostycznym u chorych na skąpodrzewiaki, a także wskazuje na możliwość uzyskania lepszej odpowiedzi na chemioterapię PCV. Jednak dotąd nie poznano krytycznych celów dla nowych leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu chorych na glejaki. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 2: 73-7

Cabozantinib for the treatment of renal cell carcinoma patients

Anti-angiogenesis is a key target of the first-line systemic therapy in renal cell carcinoma. Resistance to this therapyultimately occurs in almost every patient who requires subsequent treatment to manage disease progression.Cabozantinib is a tyrosine kinase inhibitor targeting vascular endothelial growth factor receptor and additionallyblocking MET and AXL kinases, which are associated with tumour growth, proliferation, invasion, and resistance.Cabozantinib has been shown to improve overall survival, progression-free survival, and objective response rate incomparison to everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma in the phase 3 METEOR study. It resultedin the approval for use in the treatment of advanced renal cell carcinoma following prior vascular endothelial growthfactor (VEGF)-targeted therapy and contributed to a change of treatment guidelines, placing cabozantinib amongsecond-line therapy options. Herein we discuss the biological and clinical rationale behind cabozantinib use inrenal cell carcinoma therapy and its position in the rapidly developing renal cell carcinoma treatment landscape.We outline current research and future directions for renal cell carcinoma therapy.Anty-angiogeneza to kluczowy mechanizm działania leków stosowanych w I linii leczenia systemowego raka nerki. Oporność na to leczenie ostatecznie pojawia się u niemal wszystkich chorych i wymaga podjęcia dalszego leczenia by zapobiec wzrostowi guza. Kabozantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych związanych z receptorami dla naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu oraz dodatkowo hamującym kinazy MET i AXL, których aktywność jest odpowiedzialna za wzrost guza, proliferację komórek nowotworowych, inwazję oraz oporność na stosowane leczenie. W badaniu klinicznym III fazy METEOR kabozantynib w porównaniu do ewerolimusu istotnie poprawił czas przeżycia całkowitego, czas przeżycia wolny od progresji choroby nowotworowej oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi w populacji chorych z zaawansowanym rakiem nerki. Dane te umożliwiły rejestrację leku w terapii zaawansowanego procesu nowotworowego o punkcie wyjścia z nerki po niepowodzeniu uprzednio stosowanego leczenia ukierunkowanego molekularnie o aktywności anty-VEGF i przyczyniły się do zmiany zaleceń terapeutycznych, czyniąc z kabozantynibu lek z wyboru w II linii leczenia systemowego w tej chorobie. Artykuł jest dyskusją biologicznego mechanizmu działania kabozantynibu leżącego u podstaw zweryfikowanej klinicznie skuteczności leku oraz jego pozycji w szybko zmieniającym się algorytmie leczenia raka nerki. W pracy pojawia się też omówienie współczesnych kierunków badań naukowych i przyszłych kierunków rozwoju leczenia systemowego w tej chorobi

An intensive follow-up for patients after curative resection of colorectal cancer is not necessary

Aktualne rekomendacje różnych towarzystw naukowych wskazują na zasadność prowadzenia ścisłych badań kontrol­nych u chorych na raka jelita grubego. Te zalecenia są oparte o wyniki metaanaliz wskazujących, że intensywne badania kontrolne wpływają na wydłużenie czasu całkowitego przeżycia. Z tego względu założenie, że poprawa rokowania ma związek z wcześniejszym wykrywaniem nawrotów i skuteczniejszym leczeniem miejscowym, wydaje się racjonalne. Jednak wykonywanie ścisłych badań kontrolnych nie wpływa na wydłużenie przeżycia u chorych z największymi czynnikami ryzyka nawrotu, takich jak osoby po radykalnej hepatektomii z powodu przerzutów raka jelita grubego do wątroby. Ponadto w metaanalizach nie wykazano wpływu na czas przeżycia zależny od nowotworu. Oznacza to, że za poprawę rokowania odpowiada zmniejszenie umieralności z innych przyczyn niż nowotwór, ale nie umieralności z powodu nowotworu. Rzeczywiście, przy okazji odbywania regularnych wizyt kontrolnych nadarza się dobra okazja do promocji prozdrowotnego trybu życia. Ukazało się wiele publikacji wskazujących na to, że modyfikacja diety, zachęcanie chorych do większej aktywności fizycznej oraz zaprzestania palenia wpływają na poprawę rokowania. Nie ma również danych pozwalających na zaproponowanie optymalnego schematu wykonywania intensywnych badań kontrolnych, a wartość poszczególnych rodzajów badań nie jest ustalona.Present recommendations prepared by various scientific societies support intensive follow-up in colorectal cancer patients. These recommendations are based on the results of meta-analyses showing that intensive follow-up improves overall survival. Thus, the assumption that this survival gain could be attributable to the early detection of relapses and more effective local treatment seems to be reasonable. However, intensive follow-up does not prolong survival even in very high-risk patients such as patients after curative resection of liver metastases. Moreover, in meta-analyses, cancer-specific survival was not prolonged. It means that reduction of mortality is due to other reasons than inten­sive follow-up. There is a good opportunity to promote a healthy lifestyle during regular follow-up visits. There are many studies showing improvement of survival after modification of diet, promoting physical activity or cessation of smoking. There are no data allowing us to propose the optimal strategy for intensive follow-up and in addition, the value of specific diagnostic tests is not established

Has the knowledge of molecular biology of renal cancer already the practical value for an oncologist? The search for predictive factors for new drugs

Przez wiele lat raka nerki uznawano za nowotwór niewrażliwy na chemioterapię, a jedyną formą leczenia systemowego o niewielkiej skuteczności pozostawała immunoterapia z zastosowaniem interferonu alfa lub interleukiny 2. Postępy osiągnięte w poznawaniu biologii molekularnej raka nerki i określenie roli utraty czynności genu VHL w kancerogenezie i progresji nowotworu dały podstawę do zastosowania u chorych z rozsiewem choroby terapii z użyciem bewacyzumabu, inhibitorów wielokinazowych lub inhibitorów kinazy mTOR. Terapia sunitynibem w porównaniu z interferonem wydłuża czas przeżycia chorych z grupy korzystnego lub pośredniego ryzyka, a temsyrolimus ma podobny wpływ na rokowanie u chorych z grupy niekorzystnego ryzyka. Jednakże jak dotychczas nie znaleziono żadnych molekularnych czynników predykcyjnych dla nowych leków. Okazało się, że szczególnie stężenie naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) w surowicy nie ma wartości w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie bewacyzumabem lub inhibitorami wielokinazowymi. Ponieważ jedynie część chorych odnosi rzeczywistą korzyść z zastosowania terapii ukierunkowanej molekularnie, w procesie doboru chorych do leczenia nowymi lekami praktykujący onkolog musi uwzględnić wszystkie dostępne czynniki kliniczne, takie jak: stan sprawności ogólnej, typ histologiczny nowotworu, kategoria ryzyka według Motzera, wiek, wykonanie nefrektomii, miejsce występowania przerzutów oraz współistniejące schorzenia.For many years renal cancer has been regarded as a neoplasm refractory to chemotherapy and immunotherapy with interferon a or interleukin 2 remained the only modestly effective form of systemic treatment available. Advances in molecular biology of renal cancer and understanding the role of function loss of VHL gene in cancerogenesis and tumour progression gave reason for using therapy with bevacizumab, multikinase inhibitors or mTOR kinase inhibitors in disseminated disease. Sunitinib prolongs overall survival when compared with interferon in patients who fulfill criteria of favourable or intermediate risk category, whereas temsirolimus has the same effect in a high risk category. However, so far in renal cancer molecular predictive factors for new drugs have not been recognized. In particular, serum concentration of vascular endothelial growth factor (VEGF) failed to show any predictive value for treatment with bevacizumab or multikinase inhibitors. As only the minority of treated patients truly benefit from targeted therapy, in the process of patient selection for novel therapies a practicing oncologist must take into account all available clinical factors like: performance status, histological type, Motzer’s risk category, age, history of nephrectomy, sites of metastases, and co-morbidities

Jakość życia chorych na zaawansowanego raka piersi leczonych lapatynibem z kapecytabiną

A randomized, open-label, phase III trial compared lapatinib and capecitabine with capecitabine monotherapyin advanced, HER2-positive breast cancer. The primary end-point was time to progression anda significant difference in favour of combination therapy has been found (median 8.4 v. 4.4 months,HR = 0.49, 95% CI 0.34–0.71; p < 0.001). However, no advantage in an overall survival has been observed.As a goal of palliative therapy is the prolongation of overall survival or the improvement of quality of life,two separate quality of life analyses of patients treated in this trial have been published. The first oneused conventional method based on FACT-B and EQ-5D questionarries — quality of life was preserved inpatients treated with lapatinib and capecitabine. The quality-adjusted time without symptoms of disease ortoxicity of treatment (Q-TWIST) method showed that combined therapy resulted in statistically significantprolongation of Q-TWIST in a comparison with capecitabine alone.W odkrytym badaniu III fazy z randomizacją porównano lapatynib skojarzony z kapecytabiną do samej kapecytabiny u chorych na zaawansowanego raka piersi z nadekspresją HER2. Głównym punktem końcowym był czas do progresji - stwierdzono istotną różnicę na korzyść leczenia skojarzonego (mediana 8,4 v. 4,4 mies., HR=0,49, 95% CI 0,34-0,71; p<0,001). Jednakże nie zaobserwowano różnicy w całkowitym czasie przeżycia. Ponieważ celem terapii paliatywnej jest wydłużenie czasu przeżycia lub poprawa jakości życia, opublikowano dwie odrębne analizy jakości życia chorych uczestniczących w tym badaniu. W pierwszej z nich użyto konwencjonalnej metody wykorzystującej kwestionariusze FACT-B (ang. The Functional Assessment of Cancer Therapy Breast) oraz EQ-5D – stwierdzono, że jakość życia chorych leczonych lapatynibem z kapecytabiną była zachowana. Metoda skorygowanego o jakość czasu bez objawów choroby lub toksyczności leczenia (Q-TWIST, ang. the quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity of treatment) wykazała, że terapia skojarzona w porównaniu z kapecytabiną wpływa na istotne statystycznie wydłużenie Q-TWIST