A self-compartmentalizing hexamer serine protease from Pyrococcus Horikoshii: Substrate selection achieved through multimerization

Oligopeptidases impose a size limitation on their substrates, the mechanism of which has long been in debate. Here we present the structure of a hexameric serine protease, an oligopeptidase from Pyrococcus horikoshii (PhAAP), revealing a complex, self-compartmentalized inner space, where substrates may access the monomer active sites passing through a double-gated "check-in" system: first passing through a pore on the hexamer surface, then turning to enter through an even smaller opening at the monomers' domain-interface. This substrate screening strategy is unique within the family. We found that among oligopeptidases a member of catalytic apparatus is positioned near an amylogenic beta-edge, which needs to be protected to prevent aggregation and found different strategies applied to such end. We propose that self-assembly within the family results in characteristically different substrate selection mechanisms coupled to different multimerization states

Targeting Human Endothelial Cells with Glutathione and Alanine Increases the Crossing of a Polypeptide Nanocarrier through a Blood–Brain Barrier Model and Entry to Human Brain Organoids

Nanoparticles (NPs) are the focus of research efforts that aim to develop successful drug delivery systems for the brain. Polypeptide nanocarriers are versatile platforms and combine high functionality with good biocompatibility and biodegradability. The key to the efficient brain delivery of NPs is the specific targeting of cerebral endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). We have previously discovered that the combination of two different ligands of BBB nutrient transporters, alanine and glutathione, increases the permeability of vesicular NPs across the BBB. Our aim here was to investigate whether the combination of these molecules can also promote the efficient transfer of 3-armed poly(l-glutamic acid) NPs across a human endothelial cell and brain pericyte BBB co-culture model. Alanine and glutathione dual-targeted polypeptide NPs showed good cytocompatibility and elevated cellular uptake in a time-dependent and active manner. Targeted NPs had a higher permeability across the BBB model and could subsequently enter midbrain-like organoids derived from healthy and Parkinson’s disease patient-specific stem cells. These results indicate that poly(l-glutamic acid) NPs can be used as nanocarriers for nervous system application and that the right combination of molecules that target cerebral endothelial cells, in this case alanine and glutathione, can facilitate drug delivery to the brain

Detection and isolation of cell-derived microparticles are compromised by protein complexes due to shared biophysical parameters

Numerous diseases, recently reported to associate with elevated microvesicle/microparticle (MP) counts, have also long been known to be characterized by accelerated immune complex (IC) formation. The goal of this study was to investigate the potential overlap between parameters of protein complexes (e.g. ICs or avidin-biotin complexes) and MPs, which might perturb detection and/or isolation of MPs. In this work, after comprehensive characterization of MPs by electron microscopy, atomic force microscopy, dynamic light scattering analysis and flow cytometry, for the first time we drive attention to the fact that protein complexes, especially insoluble ICs, overlap in biophysical properties (size, light scattering, sedimentation) with MPs. This, in turn, affects MP quantification by flow cytometry and purification by differential centrifugation, especially in diseases in which IC formation is common, including not only autoimmune diseases, but also hematological disorders, infections and cancer. These data may necessitate reevaluation of certain published data on patient-derived MPs, and contribute to correct the clinical laboratory assessment of the presence and biological functions of MPs in health and disease

HUNCHEST-II contributes to a shift to earlier-stage lung cancer detection: final results of a nationwide screening program

The introduction of low-dose CT (LDCT) altered the landscape of lung cancer (LC) screening and contributed to the reduction of mortality rates worldwide. Here we report the final results of HUNCHEST-II, the largest population-based LDCT screening program in Hungary, including the screening and diagnostic outcomes, and the characteristics of the LC cases.A total of 4215 high-risk individuals aged between 50 and 75 years with a smoking history of at least 25 pack-years were assigned to undergo LDCT screening. Screening outcomes were determined based on the volume, growth, and volume doubling time of pulmonary nodules or masses. The clinical stage distribution of screen-detected cancers was compared with two independent practice-based databases consisting of unscreened LC patients.The percentage of negative and indeterminate tests at baseline were 74.2% and 21.7%, respectively, whereas the prevalence of positive LDCT results was 4.1%. Overall, 76 LC patients were diagnosed throughout the screening rounds (1.8% of total participants), out of which 62 (1.5%) patients were already identified in the first screening round. The overall positive predictive value of a positive test was 58%. Most screen-detected malignancies were stage I LCs (60.7%), and only 16.4% of all cases could be classified as stage IV disease. The percentage of early-stage malignancies was significantly higher among HUNCHEST-II screen-detected individuals than among the LC patients in the National Koranyi Institute of Pulmonology's archive or the Hungarian Cancer Registry (p < 0.001).HUNCHEST-II demonstrates that LDCT screening for LC facilitates early diagnosis, thus arguing in favor of introducing systematic LC screening in Hungary.HUNCHEST-II is the so-far largest population-based low-dose CT screening program in Hungary. A positive test's overall positive predictive value was 58%, and most screen-detected malignancies were early-stage lesions. These results pave the way for expansive systematic screening in the region.• Conducted in 18 medical facilities, HUNCHEST-II is the so far largest population-based low-dose CT screening program in Hungary. • The vast majority of screen-detected malignancies were early-stage lung cancers, and the overall positive predictive value of a positive test was 58%. • HUNCHEST-II facilitates early diagnosis, thus arguing in favor of introducing systematic lung cancer screening in Hungary

Kutatási füzetek 14. : A magyarságkép a közép-európai tankönyvekben a 20. században

Szerkesztők: Hornyák Árpád; Vitári Zsolt | További szerzők: Pilkhoffer Mónika; Gyarmati György; Radek Tünde; Gerhard Seewann; Vitári Zsolt; Mätzing, Heike Christina; Dévényi Anna; Tóth Imre; Pátrovics Péter; Polgár Tamás; Vajda Barnabás; Kollai István; Jakab György; Fedinec Csilla; Bocskor Medvecz Andrea; Nagy Mihály Zoltán; Zahorán Csaba; Szilágyi Imre; Sokcsevits Dénes; Hornyák Árpád | Cím: Kutatási füzetek 14. | Alcím: A magyarságkép a közép-európai tankönyvekben a 20. században | Megjelenési adatok: Pécsi Tudományegyetem, Pécs, 2009. | ISSN: 1416-0986 | ISBN: 978-963-642-287-5 | Megjegyzés: A Kutatási Füzetek a Pécsi Tudományegyetem Interdiszciplináris Doktori Iskolájának kiadványsorozata.(1) Előszó 11-20 | (2) Pilkhoffer Mónika: Magyarságkép a Hungexpo kiállításain az 1960-1980-as években 21-38 | (3) Gyarmati György: A szakmai múltfeltárás a történeti közgondolkodás és a tananyag között 39-68 | (4) Radek Tünde: A magyarságkép jellemzőiről a középkori német nyelvű történetírásban – Imagológiai megközelítés 69-98 | (5) Seewann, Gerhard: A Németországról alkotott kép Magyarországon a 20. század első felében 99-110 | (6) Vitári Zsolt: A Németországi Szövetségi Köztársaság történelem és földrajztankönyveinek magyarság- és Magyarország-képe 111-159 | (7) Mätzing, Heike Christina: A Német Demokratikus Köztársaság történelem- és földrajztankönyveinek magyarság- és Magyarország-képe 161-171 | (8) Vitári Zsolt: A svájci történelem- és földrajztankönyvek Magyarország- és magyarságképe a második világháború utáni időszakban 173-199 | (9) Dévényi Anna: Kurucokról labanc szemmel - Magyarság és magyar történelem az 1945 után megjelent osztrák történelemtankönyvekben 201-216 | (10) Tóth Imre: Magyarország-kép az 1990 utáni osztrák és burgenlandi történelemtankönyvekben 217-231 | (11) Pátrovics Péter: „Z dalekiego kraju”. Magyarország képéről a Lengyelország történetekben 233-241 | (12) Polgár Tamás: Az újabb lengyelországi történelemtankönyvek magyarságképe 243-258 | (13) Vajda Barnabás: Magyarságkép a csehszlovák történelemtankönyvekben 1950–1993 259-282 | (14) Kollai István: A szlovák középiskolai történelemtankönyvek összehasonlító jellegű bemutatása 283-319 | (15) Jakab György: Lehet-e közös magyar-szlovák történelemkönyvet írni? 321-350 | (16) Fedinec Csilla: Ukrajnai történelem- és földrajztankönyvek – magyar szempontból 351-383 | (17) Bocskor Medvecz Andrea: Ukrajnai történelemtankönyvek képe a magyarokról és a magyar történelemről 385-410 | (18) Nagy Mihály Zoltán: A múltszemlélet „színeváltozása” Romániában - A közös hagyományoktól a kirekesztésig - A magyarságkép változása a romániai történelemtankönyvekben 1947–1989 között 411-430 | (19) Zahorán Csaba: Rivális nemzeti narratívák - A román és a magyar középiskolai történelemtankönyvek összehasonlító elemzése 431-470 | (20) Szilágyi Imre: Vogrskótól a rendszerváltásig - Janus arcú magyarok a szlovén történelemtankönyvekben 471-496 | (21) Sokcsevits Dénes: A dualista korszak horvát tankönyveinek magyarságképe 497-508 | (22) Hornyák Árpád: A szerb történelemkönyvek magyarságképe a 20. század második felében 509-525 | (23) Kötetünk szerzői 526-52