Préparation de phosphinates difluorés, isostères des diesters de phosphate. Application à la synthèse de dinucléotides modifiés

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Contribution à l'aménagement fonctionnel des tropolones, synthèse de 5-aryl-3,7-dihydroxytropolones et de tropolones O-alkylées (inhibiteurs potentiels de phosphatases)

Les propriétés chélatantes des tropolones vis-à-vis des ions métalliques en font des inhibiteurs potentiels de métalloenzymes ; c'est ainsi qu'il a été montré recemment que la 3,7-dihydroxytropolone pouvait mimer un groupement phosphate dans le site actif de l'inositol monophosphatase. L'éther tropolonique se positionne donc comme un analogue de l'inositol monophosphate dans lequel l'unité dihydroxytropolonique se comporterait comme un analogue organique de la fonction phosphate. Afin de conforter cette assertion et d'affiner la relation structure-activité, ce travail avait pour objectif ultime, la synthèse d'analogues de l'éther propolonique. La nécessité d'accéder à des 3,7 -dihydroxytropolone (DHT) substituées a débouché sur la mise au point de méthodes de chloration et de bromation régiocontrolées ; la combinaison de ces méthodes permet la préparation efficace de polyhalogénotropolones mixtes. Ainsi la synthèse du composé 31r permet, par un couplage de Suzuki chimiosélectif, d'accéder, après acétolyse, aux DHT 30 substituées en 5. La synthèse des éthers tropoloniques pose le double problème de la formation de la fonction éther et de la régiosélectivité de l'alkylation. Une nouvelle méthode de préparation d'éthers tropoloniques est décrite, basée sur la réaction de Mitsunobu. Les alcools primaires et secondaires, activés ou non, réagissent de manière satisfaisante. L'application au couplage de dérivés de saccharides et de cyclitols est présentée. La protection régiosélective de deux des trois fonctions hydroxyles de la 3,7 -dihydroxytropolone est réalisée au moyen du bisimidazolthiocarbonate. Une étude préliminaire permet également d'envisager une protection temporaire de type phosphorane.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Etude de cycloadditions tandem cascade [4+2] / [3+2] désaromatisante à partir de nitroarènes

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Vers la synthèse de difluorométhylphosphonates et de difluorométhylphosphonothioates d inositol (analogues non hydrolysables de phosphates d inositol)

Ce travail focalise sur l intérêt des phosphonodifluorométhyles et des phosphonothiodifluorométhyles comme isostères non hydrolysables de phosphates monoestérifiés. La synthèse proposée pour de tels analogues d inositol phosphates fait intervenir l interaction entre le réactif lithié du difluorométhylphosphonothioate et un oxopyranose protégé, suivie de la désoxygénation de l alcool intermédiaire. L étape clé repose sur un réaménagement de Ferrier. Une synthèse d alcènes difluorés a également été mise au point à partir d un des intermédiaires. Enfin, l addition de l anion lithié du difluorométhylphosphonothioate sur des dérivés du bore a permis l accès à de nouveaux composés, les phosphonothiodifluorométhylboronates, caractérisés par un enchaînement Bore-Carbone-PhosphoreThis work is focusing on the use of the difluorométhylphosphonate and difluorométhylphosphonothioate groups as non-hydrolysable isosters to the monoesterified phosphates. The synthesis of such inositol phosphate analogues calls for the interaction of the lithium anion of dialkyl difluoromethylphosphonothioate with a protected oxopyrannose. This is then followed by a radical deoxygenation process. The key step of the sequence relies on the Ferrier rearrangement. In addition, a new method of the difluoroalkene synthesis was developed from one of the difluoromethylphosphonothioate intermediates. Finally, the preparation of a novel class of difluorophosphonothioates, featuring a boron-difluorocarbon-phosphorus unit is described.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Analogues soufrés de difluorophosphonates, méthodologies et application à la préparation de 3'-désoxy-3'-phosphono(thio)difluorométhyl nucléosides

Ce travail focalise sur la préparation de difluorophosphonates et difluorophosphonothioates analogues de nucléosides phosphorylés en position 3' du furanose. La première partie repose sur la préparation de nouveaux précurseurs de radicaux de type phosphonyle, phosphonothioyle ainsi que phosphonodithioyle et phosphonotrithioyle, non décrits à ce jour. L'étude de leur réactivité sur différents alcènes permet de définir la nature électrophile ou nucléophile de ces radicaux et l'influence des hétéroatomes liés à l'atome de phosphore sur leur comportement. En particulier, la nature cyclique ou acyclique des radicaux joue un rôle positif ou négatif sur les réactions. Malgré une réactivité faible vis-à-vis des difluoroalcènes, une application à la préparation diastéréosélective et efficace de furanoses porteurs de groupements phosphonométhyle, phosphonothiométhyle et phosphonodithiométhyle en position 3 est présentée. La seconde partie décrit le développement des difluorométhylphosphonodithioates et difluorométhylphosphonotrithioates. La lithiation de ces nouvelles espèces démontre leur instabilité à basse température (-78ʿC). L'addition du sel de lithium du difluorométhylphosphonothioate de O,O-diéthyle sur deux cétones furanosiques permet un greffage efficace de cette fonctionnalisation sur l'hétérocycle. La désoxygénation permet, via une double diastéréosélection, l'obtention des furanoses désirés porteurs du groupement phosphonothiodifluorométhyle en position 3 et sur la face a du cycle. Après quelques transformations structurelles et fonctionnelles, les analogues de nucléotides protégés, incorporant cette fonction phosphonothiodifluorométhyle en position 3', sont obtenus avec de bons rendements. Une réaction d'oxydation permet l'accès aux difluorophosphonates protégés correspondants. Différentes réactions démontrent enfin la possibilité d'obtention des acides difluorophosphoniques analogues des nucléosides 3'-phosphorylés. L'accès aux monoesters est également discuté.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Etude de la dienophilie des benzofurannes et indoles. Application à la synthèse d analogues de la galanthamine

La réaction de Diels-Alder fait partie des moyens convergents pour assembler des hétérocycles de façon efficace et stéréosélective. Du fait de leur caractère aromatique riche en électrons, les benzofurannes et les indoles sont rarement utilisés en tant que diénophiles en réaction de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale. Néanmoins, nous avons montré que, si les substrats benzofuranniques étaient correctement substitués par un groupement électroattracteur en position 3, la réaction conduit à un cycloadduit tricyclique désaromatisé portant un carbone quaternaire en jonction de cycle et une stéréochimie cis. Cet intermédiaire synthétique oxygéné présente un motif structural commun aux alcaloïdes d Opiacées et d Amaryllidacées, notamment la galanthamine utilisée actuellement dans le cadre du traitement de la maladie d Alzheimer. Dans le but de mettre au point cette méthodologie de synthèse, différentes substitutions du noyau aromatique et plusieurs méthodes d activation de la réaction de Diels-Alder, thermique, hyperbare et/ou acidocatalysées, ont été expérimentées. Le développement de cette méthodologie permet à présent d envisager la suite de la synthèse totale de la galanthamine. Son analogue azoté, l azagalanthamine, pourrait être accessible de manière analogue en utilisant une réaction de Diels-Alder à partir d indoles. Dans ce contexte, nous avons envisagé une réaction intramoléculaire et avons optimisé les substituants des parties diénique et diénophilique. Les cycloadduits tétracycliques cibles sont des analogues de la cétone de Büchi, intermédiaire-clé dans la synthèse d alcaloïdes de type Aspidosperma et Strychnos.The Diels-Alder approach is a very convergent way of assembling heterocycles rapidly and stereoselectively. Because of their aromaticity, the electron-rich benzofurans and indoles have not been used very often as dienophiles in normal electron demand [4+2] cycloaddition. We have shown that, when properly substituted by electron withdrawing group in position 3, benzofurans can lead to desaromatised tricyclic cycloadducts featuring a quaternary carbon at ring junction and a cis stereochemistry. These oxygenated skeletons possess a framework common to Opium and Amaryllidaceae alkaloids, galanthamine, used in Alzheimer s disease treatment, has been selected as a potential molecular target for the application of this approach. In order to develop this synthetic methodology, the influence of various substituents on the aromatic benzofuran ring was studied as well as the activation mode, thermal, hyperbaric and/or by Lewis acid. The cycloaddition reaction was optimized and the results gathered so far allow to envision total synthesis of galanthamine. The possibility of reaching the nitrogenated analogue azagalanthamine throught a similar approach using indoles was also considered. An intramolecular cycloaddition was envisaged and optimization of the synthesis of several substrates was carried out. The target tetracyclic adducts are similar to Büchi s ketone, a key intermediate in the preparation Aspidosperma and Strychnos alkaloids.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Etude de la diénophilie des hétérocycles aromatiques azotés à cinq chaînons dans les réactions de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale

En 1988, Wenkert et Piettre ont montré la réactivité de diénophiles hétérocycliques aromatiques dans les réactions de cycloaddition [4+2] à demande électronique normale. Cette réaction entre un diénophile indolique ou pyrrolique substitué en position 3 par un groupement électroattracteur et un diène carboné, conduit alors à un système polycyclique comportant à la fois un carbone quaternaire et une stéréochimie cis en jonction de cycle. Dans le but de développer cette stratégie, différentes substitutions des noyaux aromatiques et plusieurs méthodes d'activation de la réaction de Diels-Alder, telles que les micro-ondes ou les hautes pressions, ont été expérimentées. Une application à la synthèse de précurseurs d'alcaloïdes indoliques monoterpéniques des familles strychnos et aspidosperma a ensuite été initiée. Une cycloaddition [4+2] intramoléculaire sur un dérivé indolique conduit alors à des structures tétracycliques hautement fonctionnalisées de façon diastéréocontrolée et rapide.In 1988, Wenkert and Piettre reported the first cases of a cycloaddition involving five membered aromatic heterocycles as dienophile in normal electron demand Diels-Alder. These reactions, between an indole or pyrrole dienophile bearing an electronwithdrawing group on position 3 and an all-carbon diene, lead to polycyclic structure featuring a quaternary carbon and a cis stereochemistry at the ring junction. In order to develop this strategy, various substitutions on the aromatic nuclei and several activation methods of the Diels-Alder reaction, such as microwaves or high pressures, were studied. An application to the synthesis of monoterpenoid indole alkaloid precursors of strychnos and aspidosperma families, was then initiated. Intramolecular cycloaddition on indole derivatives leads quickly and diastereoselectively to highly functionalized tetracyclic structures useful for the preparation of the above alkaloids.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

Doubles réactions de Petasis (Nouveaux processus tandem séquentiel et cascade en solution et sur phase solide)

Ce travail décrit la mise au point d une nouvelle méthodologie de synthèse consistant à enchaîner dans un même réacteur et sans isoler l intermédiaire, 2 réactions de Petasis, processus multi-composants (RM-C) à haut potentiel permettant d accéder, à partir d une amine, d un dérivé carbonylé et d un organoboré, à des amines diversifiées. Les doubles de Petasis tandem ont été réalisés séquentiellement en solution avec des acides boroniques, et des molécules complexes et hautement diversifiées ont été ainsi synthétisées rapidement, avec de très bons rendements et de bonnes diastéréosélectivités grâce à l emploi de l HFIP comme co-solvant. Selon la nature des dérivés carbonylés engagés, des a,a -aminodiesters ou des morpholinones polysubstitués ont été obtenus, après estérification. Puis, la réaction a été menée selon un processus cascade. L utilisation d esters boroniques a alors été envisagée et le champ d application de ces espèces a d abord été élargi en mettant au point 3 nouveaux protocoles expérimentaux (méthanol ou HFIP à t.a. ou sous irradiations micro-ondes). Lors de cette étude, des esters boroniques chiraux ont été testés mais ils n ont pas amélioré significativement la diastéréosélectivité des réactions. Le processus cascade ou R5-C a ensuite été mené en introduisant acide et esters boroniques. Des mélanges de produits ont donc été obtenus et un phénomène de trans-boro-estérification a été mis en évidence. Une étude sur la réactivité propres des esters boroniques a alors montré que les acides boroniques résultant de l hydrolyse in situ des esters seraient en réalité les espèces réagissant. Enfin, la méthodologie a été adaptée à la phase solide afin de produire de petites chimiothèques. Des conditions permettant de se limiter à la mono Petasis ou d effectuer directement la double Petasis symétrique à partir de résines de Wang aminées, ont été mises au point mais de faibles rendements ont été obtenus.This work focuses on the development of new methodologies which consists in performing one-pot double Petasis reactions. This reaction is a multi-component process (M-CR) of high exploratory power that yields diversified amines from amines, carbonyl compounds and organoboron derivatives. Firstly, double Petasis tandem were processes were sequentially carried out with boronic acids. Complex molecules featuring 5 sites of diversity were synthesized with good yields and good diastereometric excesses, thanks to the use of HFIP as cosolvent. Depending on the carbonyl substrate, a,a -aminodiesters or polysubstituted morpholinones were obtained, after esterification. Secondly, the reactions were developed as cascade processes. To achieve this, boronic esters were considered and used. The development of 3 new efficient protocols (methanol or HFIP at room temperature or under microwaves irradiations) broadened the use of these species in general Petasis reactions. Chiral boronates yielded no significant improvement of diasteroselectivity. The cascade process or 5-CR was then carried out by introducing both boronic acid and ester. Mixtures of products were obtained, the result of a competitive transboroesterification process. A study on boronate reactivity pointed the finger at boronic acids, formed in situ by hydrolysis of esters, as the reacting species. Finally, the methodology developed in the first part was transfered to solid phase chemistry with the goal of producing libraries with the help of automated synthesizers. Conditions allowing either the mono or the double Petasis product from aminated Wang s resins were optimized, but the final products were isolated in low yields.ROUEN-BU Sciences (764512102) / SudocSudocFranceF

L’invention du corps de chair

Dans l’histoire du corps en Occident, une réflexion particulière est accordée à l’invention du corps chrétien. Un corps de chair, qui deviendra dès les débuts du christianisme le lieu privilégié des institutions du pouvoir, des pratiques, des discours et des croyances. D’un côté, « le corps est l’abominable vêtement de l’âme », dit Grégoire le Grand, mais, d’un autre côté, « le corps est le tabernacle du Saint Esprit », écrit saint Paul. À la différence des traditions hellénistiques, platoniciennes surtout et stoïciennes, qui opposent l’âme et le corps et qui ne voient dans le corps qu’une prison de l’âme ou son tombeau, le corps chrétien invente la chair comme un lieu paradoxal de division, de rupture, de chute et en même temps d’unité, de réparation et de salut. L’invention du corps chrétien, c’est l’invention des liens entre le corps et l’histoire, la chair et le temps, pour l’écriture d’une histoire du corps en Occident. Trois thèmes sont au cœur de ce livre : les antinomies de la chair, les apparitions de la chair, les destinées de la chair