STUDIO OSSERVAZIONALE SULL’INTEGRAZIONE CON LICOPENE BIOLOGICO NELLA DEGENERAZIONE MACULARE LEGATA ALL’ETÀ (DMLE): CARATTERISTICHE IN CONDIZIONI BASALI DEI PAZIENTI.

Nel mondo la degenerazione maculare legata all’età (DMLE) è la principale causa di grave riduzione della vista (1). Negli USA questa malattia è responsabile di più del 54% dei casi di perdita della vista nella popolazione bianca (2). Studi epidemiologici indicano che più di 1 milione di Americani è affetto dalla forma neovascolare (vedi oltre) e 970 mila sono colpiti dalla forma atrofica (vedi oltre). Una recente revisione della letteratura ha mostrato che in Europa globalmente la prevalenza della DMLE nei soggetti di età compresa tra 65-75 anni varia dal 9 al 25%. Francia e Germania sono i paesi con più elevata prevalenza, rispettivamente 40% e 39%, mentre nel Regno Unito la prevalenza è del 3,5%. In Italia si stima che 1 milione di persone presenti segni di DMLE; ogni anno si registrano 20 mila nuovi casi della forma neovascolare che colpisce l’1% degli ultra 50enni, il 14% degli ultra 75enni e il 30% degli ultra 85enni. La cecità si manifesta in età avanzata: più dell’80% di quelli che ne sono affetti diventano ciechi dopo i 70 anni. La DMLE è due volte più frequente nelle donne rispetto agli uomini. L’esatta patogenesi di questa affezione rimane incerta; si tratta di una malattia multifattoriale legata all'interazione di fattori genetici e ambientali. Tra questi spicca il fumo di sigaretta. Quest’ultimo agirebbe attraverso lo stress ossidativo che è considerato uno dei principali meccanismi che influenzano l’insorgenza della DMLE. La DMLE può presentarsi in due forme: la secca (non essudativa o atrofica) e la umida (essudativa o neovascolare). • La forma secca è caratterizzata dalla comparsa nella macula delle drusen: si tratta di escrescenze di materiale colloide (lipidi, fosfolipidi, collagene) che si accumulano nella membrana di Bruch sottostante all’epitelio pigmentato retinico. Le drusen ostacolano l’ossigenazione e determinano la degenerazione dei fotorecettori, con atrofia e graduale riduzione dell’acuità. È stato evidenziato che più di 8 milioni di Americani hanno almeno una voluminosa drusen in un occhio e che in 3,6 milioni di questi sono presenti drusen bilaterali Di notevole rilevanza è il fatto che la forma secca può evolvere nella più grave forma umida. • La forma umida si manifesta con essudazione ed emorragie maculari, generate dalla neoangiogenesi coroidale, che determinano una rapida perdita della vista. La terapia standard della DMLE neovascolare è rappresentata dall’iniezione intravitreale di un farmaco anti-VEGF. Per prevenire e contrastare l’angiogenesi a livello oculare è necessario identificare molecole angiostatiche che siano dotate di scarsa o nulla tossicità e con via di somministrazione che sia la più semplice possibile. Studi molto recenti hanno dimostrato che il licopene, oltre a essere un potente antiossidante, possiede anche una spiccata attività antiangiogenica. Sahin et al., utilizzando cellule endoteliali umane, hanno infatti evidenziato che il licopene riduce in vitro, in modo dose-dipendente, la loro proliferazione, la loro migrazione e la formazione di neocapillari. L’inibizione dell’angiogenesi è stata confermata da altri studi in cui è stato osservato che questo effetto è la conseguenza di differenti meccanismi: • attività anti-VEGF; • azione anti TNF-α (pro-angiogenesi); • up-regolazione della IL-12 e dell’IFN-γ (citochine antiangiogenesi); • inibizione della MMP-2 (proteasi proangiogenesi) tramite l’attenuazione del VEGFR2. È stato sottolineato che il licopene esercita il suo effetto antiangiogenico a concentrazioni che possono essere raggiunte anche in vivo, ma, a causa della variabilità degli individui e del contenuto di licopene dei pomodori, non è ancora possibile indicare la quantità di questi ortaggi necessaria al raggiungimento dello scopo. È da tempo noto tuttavia che i livelli di licopene sono più bassi nei pazienti con DMLE e solo da poco è stato osservato che esiste una correlazione inversa tra livelli plasmatici di carotenoidi e presenza di questa grave malattia oculare e che ciò è particolarmente rilevante per il licopene che è risultato essere il solo carotenoide in grado di proteggere significativamente sia nei confronti della forma iniziale, sia ancor di più nei confronti della forma essudativa

Significance of PD-L1 in Metastatic Urothelial Carcinoma Treated With Immune Checkpoint Inhibitors

Importance Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have broadened the metastatic urothelial carcinoma (mUC) therapeutic scenario. The association of programmed death ligand 1 (PD-L1) with response and survival in patients treated with ICIs is still controversial. Objectives To evaluate the association of PD-L1 with response rate and overall survival among patients with mUC treated with ICIs. Data Sources PubMed, Embase, American Society of Clinical Oncology and European Society for Medical Oncology Meeting Libraries, and Web of Science were searched up to December 10, 2023. Study Selection Two authors independently screened the studies. Included studies were randomized and nonrandomized clinical trials enrolling patients with mUC receiving ICIs with available overall survival (OS), progression-free survival (PFS), or overall response rate (ORR) data, separated between patients with PD-L1-positive and -negative tumors. Data Extraction and Synthesis The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) reporting guideline was followed. Two reviewers independently extracted data. Fixed- or random-effects models were used depending on the heterogeneity among the studies. Main Outcomes and Measures Primary outcomes were odds ratios (ORs) for ORR and hazard ratios (HRs) for OS, comparing patients with PD-L1-positive tumors and patients with PD-L1-negative tumors. Secondary outcomes were the PFS HR between patients with PD-L1-positive and -negative tumors and OS HR between ICI arms and non-ICI arms of only randomized clinical trials. Results A total of 14 studies were selected, comprising 5271 patients treated with ICIs (2625 patients had PD-L1-positive tumors). The ORR was 13.8% to 78.6% in patients with PD-L1-positive tumors and 5.1% to 63.2% in patients with PD-L1-negative tumors, with an association between PD-L1 status and ORR favoring patients with PD-L1-positive tumors (OR, 1.94; 95% CI, 1.47-2.56; P < .001). Median OS ranged from 8.4 to 24.1 months in patients with PD-L1-positive tumors and from 6.0 to 19.1 months in patients with PD-L1-negative tumors. The pooled HR showed a significant reduction for patients with PD-L1-positive tumors compared with those with PD-L1-negative tumors in the risk of death (HR, 0.71; 95% CI, 0.57-0.89; P = .003) and risk of progression (HR, 0.55; 95% CI, 0.44-0.69; P < .001) when ICIs were administered. PD-L1 is not likely to be a predictive biomarker of ICI response. Conclusions and Relevance This systematic review and meta-analysis suggests that PD-L1 expression is associated with improved ORR, OS, and PFS for patients with mUC who receive ICIs, but it is unlikely to be useful as a predictive biomarker. Developing predictive biomarkers is essential to select patients most likely to benefit from ICIs and avoid toxic effects and financial burden with these agents

Significance of PD-L1 in Metastatic Urothelial Carcinoma Treated With Immune Checkpoint Inhibitors

Importance Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have broadened the metastatic urothelial carcinoma (mUC) therapeutic scenario. The association of programmed death ligand 1 (PD-L1) with response and survival in patients treated with ICIs is still controversial. Objectives To evaluate the association of PD-L1 with response rate and overall survival among patients with mUC treated with ICIs. Data Sources PubMed, Embase, American Society of Clinical Oncology and European Society for Medical Oncology Meeting Libraries, and Web of Science were searched up to December 10, 2023. Study Selection Two authors independently screened the studies. Included studies were randomized and nonrandomized clinical trials enrolling patients with mUC receiving ICIs with available overall survival (OS), progression-free survival (PFS), or overall response rate (ORR) data, separated between patients with PD-L1-positive and -negative tumors. Data Extraction and Synthesis The Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) reporting guideline was followed. Two reviewers independently extracted data. Fixed- or random-effects models were used depending on the heterogeneity among the studies. Main Outcomes and Measures Primary outcomes were odds ratios (ORs) for ORR and hazard ratios (HRs) for OS, comparing patients with PD-L1-positive tumors and patients with PD-L1-negative tumors. Secondary outcomes were the PFS HR between patients with PD-L1-positive and -negative tumors and OS HR between ICI arms and non-ICI arms of only randomized clinical trials. Results A total of 14 studies were selected, comprising 5271 patients treated with ICIs (2625 patients had PD-L1-positive tumors). The ORR was 13.8% to 78.6% in patients with PD-L1-positive tumors and 5.1% to 63.2% in patients with PD-L1-negative tumors, with an association between PD-L1 status and ORR favoring patients with PD-L1-positive tumors (OR, 1.94; 95% CI, 1.47-2.56; P < .001). Median OS ranged from 8.4 to 24.1 months in patients with PD-L1-positive tumors and from 6.0 to 19.1 months in patients with PD-L1-negative tumors. The pooled HR showed a significant reduction for patients with PD-L1-positive tumors compared with those with PD-L1-negative tumors in the risk of death (HR, 0.71; 95% CI, 0.57-0.89; P = .003) and risk of progression (HR, 0.55; 95% CI, 0.44-0.69; P < .001) when ICIs were administered. PD-L1 is not likely to be a predictive biomarker of ICI response. Conclusions and Relevance This systematic review and meta-analysis suggests that PD-L1 expression is associated with improved ORR, OS, and PFS for patients with mUC who receive ICIs, but it is unlikely to be useful as a predictive biomarker. Developing predictive biomarkers is essential to select patients most likely to benefit from ICIs and avoid toxic effects and financial burden with these agents