THDP17 decreases ammonia production through glutaminase inhibition. A new drug for hepatic encephalopathy therapy

Ammonia production is implicated in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (HE), being intestinal glutaminase activity the main source for ammonia. Management of ammonia formation can be effective in HE treatment by lowering intestinal ammonia production. The use of glutaminase inhibitors represents one way to achieve this goal. In this work, we have performed a search for specific inhibitors that could decrease glutaminase activity by screening two different groups of compounds: i) a group integrated by a diverse, highly pure small molecule compounds derived from thiourea ranging from 200 to 800 Daltons; and ii) a group integrated by commonly use compounds in the treatment of HE. Results shown that THDP-17 (10 µM), a thiourea derivate product, could inhibit the intestinal glutaminase activity (57.4±6.7%). Inhibitory effect was tissue dependent, ranging from 40±5.5% to 80±7.8% in an uncompetitive manner, showing Vmax and Km values of 384.62 µmol min−1, 13.62 mM with THDP-17 10 µM, respectively. This compound also decreased the glutaminase activity in Caco-2 cell cultures, showing a reduction of ammonia and glutamate production, compared to control cultures. Therefore, the THDP-17 compound could be a good candidate for HE management, by lowering ammonia productio

Los hidratos de carbono como fuente de quiralidad en síntesis asimétrica de ciclopropanos y oxiranos síntesis y actividad farmacológica de análogos de sustancias biológicamente relevantes

En nuestro Departamento hay una larga tradición en el estudio de la química de los hidratos de carbono que nuestro grupo de investigación, entre otros, continúa en la actualidad. Nuestra aproximación, que se plasma en esta Tesis Doctoral, consiste en explotar varias líneas de investigación sólo aparentemente diferentes y cuyos resultados se potencian mutuamente aumentando sinérgicamente el valor de la investigación global. En primer lugar, y en conexión con lo anteriormente citado, hemos aprovechado la gran diversidad química y estereoquímica que presentan los azúcares, para desarrollar una línea de investigación en la que la molécula de monosacárido actúa como inductor quiral en reacciones estereoselectivas. Se trata de utilizar el hidrato de carbono, bien como auxiliar quiral o como catalizador quiral para desarrollar estrategias que generen funciones sintéticamente relevantes de una manera estereoselectiva. Así, previamente, hemos desarrollado procedimientos sintéticos para la preparación de oxazolidinas y oxiranos quirales derivados de azúcares. Concretamente, hemos descrito la síntesis estereoselectiva de oxazolidinas quirales derivadas de 2-amino-2-desoxi-D-alosa y el estudio de su reactividad frente a nucleófilos, así como el uso de estas oxazolidinas como auxiliares quirales en la síntesis asimétrica de oxiranos derivados de amidas α,β-insaturadas. También hemos publicado la epoxidación estereoselectiva de alquenil glicósidos derivados de la 2- amino-2-desoxi-D-glucosa (D-glucosamina) y hemos extendido el estudio de esta reacción a la epoxidación de acetales insaturados derivados de azúcares con objeto de facilitar la separación del auxiliar quiral. En segundo lugar, nuestro grupo, que reside en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Sevilla, ha dedicado gran parte de su esfuerzo investigador en utilizar los hidratos de carbono como fuente de sustancias con potencial actividad biológica. En este sentido, hemos utilizado las moléculas de hidratos de carbono como transportadores de agentes alquilantes con la idea de localizar la acción de estas sustancias tan reactivas. La idea subyacente es minimizar los efectos secundarios propios de la quimioterapia usada en el tratamiento del cáncer uniendo la fracción activa a un metabolito primario como es un hidrato de carbono por el que las células cancerosas, en rápido crecimiento, presentan una gran demanda.La Tesis que se presenta supone una continuación de estas dos líneas generales básicas presentadas