A HISS mechanizmus farmakológiai modulációja. ACE-inhibitor és NO-donor módosító termék innovációs fejlesztés 2-es típusú diabétesz kezelésére = Pharmacological modulation of the HISS mechanism

Összefoglalva a pályázati periódus eredményeit megállapítható, hogy a támogatott a pályázati célkitűzések megvalósítása során jelentős eredményeket ért el az endogén inzulinérzékenyítő mechanizmus farmakológiai vizsgálatában. Bár a pályázati kiírásnak nem volt feltétele, hogy az alapkutatáson túl, az eredmények gyakorlati alkalmazását is elvárja, mégis úgy vélem, hogy az egyik legnagyobb erénye a támogatási periódus alatt elvégzett munkának, hogy a kapott támogatást sikerült olyan célra felhasználni, mely során szabadalommal védhető termék előállításának a feltételeit sikerült megteremteni. Ez pedig lehetővé teszi, hogy a megkezdett projekt megvalósítása a továbbiakban ne az alapkutatás terhére valósuljon meg, így sikeresen összekapcsolva az alapkutatást az alkalmazott kutatással. | Summarizing the main results of the grant period, it can be ascertain that the granted person has reached remarkable results during the pharmacological investigation of the endogenous insulin sensitizing mechanism. He has connected the basic and applied research with great success and created a university spin-off company for the economic exploitation of the obtained results. Thereby he has expended the grant for such a project which can be interested by biotech investors. Thereby the operation of the spin-off company and the accomplishment of the project can be attain by means of venture capital

A kapszaicin-érzékeny szenzoros idegek szerepe a cukorbetegség kialakulásában és progressziójában = The role of capsaicin-sensitive sensory nerves in the development and progression of diabetes

A vizsgálataink legfontosabb eredménye annak igazolása, hogy a kapszaicin-érzékeny szenzoros idegek (KÉSI) szerepet játszanak az NIDDM kialakulásában azáltal, hogy kóros funkciójuk a perifériás szövetek inzulin iránti csökkenéséhez és inzulin rezisztencia kialakulásához vezet. Ugyanakkor a KÉSI szerepét a HOMA-B% index számítása alapján a beta-sejt funkció romlásában nem sikerült igazolni. Emellett elsőként igazoltuk, hogy a hasnyálmirigyet ellátó KÉSI a gerincvelői hátsó gyöki idegdúcokból erednek. Végezetül kimutattuk, hogy krónikus thiazolidinedione terápia hatására a hasnyálmirigy CGRP tartalma csökken és P anyag tartalma növekedik, mely hatások hozzájárulnak a TZD terápia hatékonyságához, azonban arra vonatkozóan nem sikerült egyértelmű eredményt elérni, hogy a KÉSInek szerepe van-e a TZD hatás kialakulásában. Ugyanakkor igazoltuk hogy a TZD kezelés nemcsak a hasnyálmirigyet ellátó KÉSI funkcióját befolyásolja, hanem a szervezet egyéb helyein is, de legalábbis a légcső esetében. Kísérleteinkkel igazoltuk a kapszaicin-érzékeny szenzoros idegek szerepét a cukorbetegség és inzulin rezisztencia kialakulásában valamint, hogy a TZD kezelés inzulinérzékenyítő hatásában a kóros szenzoros neuropeptid arányok helyreállítása is szerepet játszik. További kísérleteket tervezünk arra vonatkozóan, hogy feltárjuk azokat a lépéseket melyek a kapszaicin-érzékeny szenzoros idegek diszfunkcióját összekapcsolják a perifériás szövetek inzulin rezisztenciájának kialakulásával. | The most important result of our study is the verification of the role of capsaicin sensitive sensory nerves (SCSN) in the development of type 2 diabetes (T2DM), since their dysfunction lead to insulin resistance of the peripheral tissues. On the other hand, we failed to prove the role of the CSSN in the pancreatic beta cell function, based on the HOMA-B% calculation. Another achievement of our work is to reveal that the capsaicin sensitive sensory nerves supply the pancreas originate from the dorsal root ganglia. Finally, we also demonstrated that the pancreatic CGRP content decreases and the substance P content increases after chronic thiazolidinedione administration. These changes in neuropeptide content could contribute to the beneficial effect of TZD's on insulin sensitivity, although we failed to demonstrate the role of CSSN on the effect of TZD's. Furthermore, we showed that TZD influence not only the pancreatic CSSN function, but for example they improve the tracheal ones. Taken together, we proved the role of CSSN in the development of T2DM and insulin resistance, and the effects of TZD's on sensory neuropeptide content of pancreas which contribute to their beneficial action. Further experiments are planned to explore those molecular mechanisms which link the dysfunction of CSSN and the insulin resistance of the peripheral tissues

A HISS mechanizmus farmakológiai modulációjának vizsgálata = Investigation on pharmacological exploitation of HISS mechanism

1. Kimutattuk, hogy a plexus hepaticus anterior capsaicin-érzékeny rostjai szerepet játszanak az inzulin érzékenység szabályozásában. 2. A nitroglicerinnel létrehozott haemodinamikai nitrát tolerancia kifejlődésével párhuzamosan inzulin rezisztencia is kialakul. 3. Nitrát készítményt rövid ideig alkalmazva (6 óra) inzulin érzékenység növekedés jön létre. 4. A glibenclamide hosszan tartó adagolás mellett sem hoz létre inzulin rezisztenciát, sőt javítja az inzulin érzékenységet Goto-Kakizaki patkányokon. 5. A hiperinzulinémia önmagában is proarrythmiás hatással rendelkezik egészséges nyulakon. 6. A kilenc napon keresztül napi 3 mg/kg i.p. dózisban adott cisplatin szenzoros neuropátiát hozott létre és csökkentette az inzulin érzékenységet. 7. Normál állatokon a CGRP8-37 szignifikáns inzulin érzékenység növekedést eredményezett, míg a cisplatinnal kezelt állatokon a változás nem volt szignifikáns. 8. Cisplatinnal kezelt állatokon sem a plexus hepaticus anterior regionális capsaicin kezelése, sem a szisztémás capsaicin kezelés nem változtatta meg az állatok inzulin érzékenységét. 9. A szív izomzata 4-szer nagyobb mértékben veszi fel a glukózt, mint a harántcsíkolt gastrocnemius izomzat. Cisplatin kezelés mindkét területen szignifikáns glükóz felvétel csökkenést eredményezett. 10. L-NAME 10 mg/kg dózisban intraportálisan adva szignifikánsan csökkent a glükóz felvétel mértéke cisplatin kezelést követően mind a szívizom, mind a vázizom esetében. | 1. The capsaicin-sensitive fibers of anterior hepatic plexus are playing role in the regulation of insulin sensitivity. 2. Insulin resistance developed parallel with the hemodynamic nitrate tolerance induced by nitroglycerin administration. 3. Nitrates applied for short term (6 hours) produced an improvement in insulin sensitivity. 4. Even the prolonged administration of glibenclamide was not able to develop insulin resistance, but induced improvement in insulin sensitivity in Goto-Kakizaki rats. 5. Hyperinsulinaemia in its own was able to produce proarrhythmic effects in healthy rabbits. 6. Cisplatin administered over 9 days in the dose of 3 mg/kg i.p. evoked development of sensory neuropathy and a decrease in insulin sensitivity. 7. CGRP8-37 induced significant increase in insulin sensitivity in normal animals, while no significant change was observed in cisplatin-treated animals. 8. Neither the regional capsaicin treatment of anterior hepatic plexus, nor the systemic capsaicin treatment resulted in any change in the insulin sensitivity in cisplatin-treated animals. 9. Glucose uptake was more than four times higher in cardiac muscle than in gastrocnemius muscle. Cisplatin treatment produced a significant decrease in glucose uptake in both sites. 10. The effect of intraportally administered L-NAME in the dose of 10 mg/kg on the glucose uptake was significantly reduced after cisplatin treatment in cardiac and in skeletal muscle as well

Az elhízás és cukorbetegség kezelésére alkalmas új molekuláris targetek meghatározása és validálása = Identification and validation of novel molecular target for obesity and type 2 diabetes

A kutatási tervben megfogalmazott programunk elsődleges célja az volt, hogy korunk népbetegségének számító elhízás, metabolikus szindróma és 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában szerepet játszó élettani és kórélettani mechanizmusokat feltárjuk, továbbá gyógyszerfejlesztési célpontokat azonosítsunk ezen betegségek megelőzésére és kezelésére. A program másodlagos célja, a cukorbetegek körében nagyon gyakori halálok, a szív és érrendszeri betegségek, elsősorban a szívritmuszavarok kialakulásának hátterében álló mechanizmusok tisztázása volt. Munkánk során különböző állatkísérletes modellekben, patkányokon és nyulakon vizsgáltuk: a CCK szerepét az atípusos antipsychoticumok szedése okozta súlygyarapodásra; a hyperinsulinaemia hatását a cardialis elektrofiziológiai paraméterekre. Új DPP-IV gátló vegyületeket terveztünk és szintetizáltunk, majd meghatároztuk hatásosságuk mértékét. Egy klinikai tanulmányban egészséges önkénteseken vizsgáltuk az egyszeri dózisban adott olanzapinnak (atípusos antipsychoticum), az étkezés kiváltotta CCK felszabadulásra gyakorolt hatását. Intézetünk izotóp laboratóriumában új radioimmunoassay (RIA) eljárásokat fejlesztettünk ki az OTKA támogatás segítségével a GLP-1, GIP, oxyntomodulin, thrittene és a corticosterone mérésére. | The primary objective of our proposed project was to explore the physiological and pharmacological basis of the development of obesity, insulin resistance and type-2 diabetes. The secondary objective of our research program was the investigation of the pathophysiological basis of the cardiac complication of the insulin resistance and diabetes. In this program: the role of CCK in the atypical antipsychotic-induced weight gain; the effect of hyperinsulinaemia on the cardiac electrophysiological parameters were investigated in different animal models using rats and rabbits. New chemical entities having DPP-IV blocking activity were designed and synthetized and their potencies were determined. In a clinical trial we investigated the possible role of a single dose of olanzapine, an atypical antipsychotic, on the meal-induced CCK release in healthy volunteers. Furthermore, new radioimmunoassay (RIA) methods were developed in our institute for the measurement of GLP-1, GIP, oxyntomodulin, thrittene and corticosterone with the support of OTKA

Identification of PPARgamma ligands with One-dimensional Drug Profile Matching.

INTRODUCTION: Computational molecular database screening helps to decrease the time and resources needed for drug development. Reintroduction of generic drugs by second medical use patents also contributes to cheaper and faster drug development processes. We screened, in silico, the Food and Drug Administration-approved generic drug database by means of the One-dimensional Drug Profile Matching (oDPM) method in order to find potential peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) agonists. The PPARgamma action of the selected generics was also investigated by in vitro and in vivo experiments. MATERIALS AND METHODS: The in silico oDPM method was used to determine the binding potency of 1,255 generics to 149 proteins collected. In vitro PPARgamma activation was determined by measuring fatty acid-binding protein 4/adipocyte protein gene expression in a Mono Mac 6 cell line. The in vivo insulin sensitizing effect of the selected compound (nitazoxanide; 50-200 mg/kg/day over 8 days; n = 8) was established in type 2 diabetic rats by hyperinsulinemic euglycemic glucose clamping. RESULTS: After examining the closest neighbors of each of the reference set's members and counting their most abundant neighbors, ten generic drugs were selected with oDPM. Among them, four enhanced fatty acid-binding protein/adipocyte protein gene expression in the Mono Mac 6 cell line, but only bromfenac and nitazoxanide showed dose-dependent actions. Induction by nitazoxanide was higher than by bromfenac. Nitazoxanide lowered fasting blood glucose levels and improved insulin sensitivity in type 2 diabetic rats. CONCLUSION: We demonstrated that the oDPM method can predict previously unknown therapeutic effects of generic drugs. Nitazoxanide can be the prototype chemical structure of the new generation of insulin sensitizers

Effect of Anthocyanin-Rich Tart Cherry Extract on Inflammatory Mediators and Adipokines Involved in Type 2 Diabetes in a High Fat Diet Induced Obesity Mouse Model

L