Recyclable NHC catalyst for the development of a generalized approach to continuous Buchwald-Hartwig reaction and work-up

A generalized approach to the optimization and implementation of Buchwald-Hartwig reactions in flow is reported, through the combination of three key factors: a highly active palladium catalyst; a universal approach for continuous work-up and purification, and a methodology for catalyst recycling and reuse. The palladium N-heterocyclic carbene (NHC) pre-catalyst [Pd(IPr*)(cin)Cl] 4 (IPr* = 1,3-bis(2,6-bis(diphenylmethyl)-4-methylphenyl)imidazol-2-ylidene; cin = η3-cinnamyl) is an excellent choice for continuous Buchwald-Hartwig reactions, due to its inherent high activity and stability. In preparation for running this reaction in flow (published concurrently), a detailed study has been carried out into its water stability, ultimately allowing the recycling of the catalyst in the organic phase up to 3 times in batch mode. A “right-first-time” work-up methodology has also been developed, resulting in a universal protocol that allows the selective extraction of the Buchwald-Hartwig product into the aqueous stream as a salt, while retaining the aryl bromide starting material in the organic stream with the catalyst, thus negating the requirement for further purification. It is therefore envisaged that this approach will particularly amenable to exploitation in the Pharmaceutical industry. An optimized, scalable synthesis of [Pd(IPr*)(cin)Cl] is also reported on multi-hundred gram scale

Derivados carbocíclicos de litio y heterocíclicos de paladio y rodio

En la presente memoria se describe el estudio sobre la preparación y reactividad de derivados carbocíclicos de litio, y la preparación y reactividad de derivados de carbenos N-heterocíclicos de paladio y de rodio. En el primer capítulo se estudia la reacción de litiación del clorometilciclopropano y del bromometilciclobutano empleando litio metálico y una cantidad subestequiométrica de un areno, y la posterior reacción de los intermedios de litio generados con distintos compuestos carbonílicos. El uso de DTBB (4,4’-di-terc-butilbifenilo) en THF a –78 oC y en presencia del electrófilo (condiciones de reacción tipo Barbier) dio lugar, tras hidrólisis, a los correspondientes cicloalquilmetilalcanoles. Por el contrario, llevando a cabo el proceso de litiación con naftaleno en dietil éter a 0 ó 25 oC, el intermedio de litio sufre reordenamiento hacia el derivado homoalil-litio o bishomoalil-litio. La posterior reacción con compuestos carbonílicos permite la preparación de alcoholes insaturados. En el segundo capítulo se estudia en primer lugar la preparación de sales de imidazolio funcionalizadas con un grupo hidroxilo, por apertura de epóxidos con imidazol y posterior reacción con haluros de alquilo. A continuación, estas sales se han empleado en la preparación de complejos metálicos de paladio y rodio con un ligando carbeno N-heterocíclico. Los complejos, bien definidos, biscarbénico de paladio [(NHC)2PdCl2] y monocarbénico de rodio [(NHC)Rh(COD)Cl] han sido preparados por metalación directa empleando precursores básicos tanto de paladio como de rodio. Finalmente, se ha estudiado la actividad catalítica de estos complejos en diferentes procesos. El complejo de paladio se ha empleado en la reacción de acoplamiento de Hiyama, en ausencia de fluoruros y por irradicación en microondas, de diferentes (trialcoxi)arilsilanos con bromuros y cloruros de arilo. También se estudio la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda, catalizada por NHC-Pd, de diferentes tetrafluoroboratos de bencenodiazonio con acrilatos, acrilamida, estireno y ciclohexeno. Por otra parte, el complejo de NHC-Rh se ha mostrado activo en la reacción de adición conjugada de ácidos arilborónicos a cetonas α,β-insaturadas

Asymmetric (Transfer) Hydrogenation of Imines

Peer reviewe

Biocatalysis Using Immobilized Enzymes in Continuous Flow for the Synthesis of Fine Chemicals

Biocatalysis has emerged as one of the most promising technologies to enable green synthesis of important chemicals, due to the ambient conditions generally applied for these reactions. Nonetheless, a general uptake of enzymatic transformations has been hindered by the perceived high cost of recombinant proteins. Recent interest in continuous flow from the synthetic chemistry community has now begun to spread to biotransformations, with protein immobilization playing a key part. As a consequence, continuous biotransformations using immobilized enzymes are becoming more accessible to nonexperts. This review will discuss several recent examples of continuous biotransformations that use immobilization, with a focus on examples involving fine chemical synthesis. It will also examine some of the issues that the community has as a whole, most importantly a lack of unified reporting tools to allow comparison and assessment of the different techniques

Isoprene-mediated lithiation of imidazole derivatives: mechanism considerations

The isoprene-mediated lithiation, with lithium metal, of different imidazole derivatives is an interesting methodology for their functionalization. Studies of different possible intermediates involved in the reaction employing density functional theory calculations, at the B3LYP/6-311++G(d,p) level are considered. A plausible mechanism is described, in which isoprene is reduced, to the corresponding radical anion, in the presence of Li(s), acting then as a base deprotonating N-methylimidazole (NMI) and producing the 1,1-dimethylallyl radical. This radical is further reduced by the excess of lithium proceeding once more as a base. This final step produces stable final products that compensate the previous equilibriums, making favourable the whole process.This work was generously supported by the Spanish Ministerio de Educación y Ciencia [CTQ2004-01261, CTQ2007-65218, and CONSOLIDER INGENIO 2010 (CSD2007-00006)], the Generalitat Valenciana (GRUPOS 03/135, GV05/52, GV/2007/036, GVPRE/2008/278 and PROMETEO 2009/039) and the Universidad de Alicante

Design of a molecular anode providing one million cycles in water oxidation catalysis

L’obtenció de H2 com a vector energètic a partir de l’aigua i l’energia solar és una alternativa interessant als combustibles fòssils. La seva obtenció a través de la dissociació de l’aigua (water splitting) requereix catalitzadors que disminueixin la barrera energètica de les dues semireaccions involucrades: l’oxidació de l’aigua a O2 i la reducció de protons a H2. El desenvolupament de nous catalitzadors permet millorar el coneixement dels mecanismes de reacció i dissenyar-ne de nous amb propietats catalítiques avançades. En aquest treball presentem la immobilització d’un complex molecular altament actiu en l’oxidació de l’aigua, el qual és capaç de fer un milió de cicles catalítics.Paraules clau: Oxidació d’aigua, immobilització de catalitzadors, ruteni, dissociació de l’aigua, water splitting.Molecular hydrogen is a promising candidate for replacing fossil fuels. The production of this gas by water splitting requires catalysts to speed up the respective semi-reactions: oxidation of water to O2 and reduction of protons to H2. The development of these catalysts helps to provide a better understanding of the catalytic pathways, allowing the rational design of new active species. In this study the immobilization of a highly active water oxidation molecular catalyst is achieved, reaching over 1 million TONs under catalytic conditions.Keywords: Water oxidation, catalyst immobilization, ruthenium, water splitting

A million Turnover Molecular Anode for Catalytic Water Oxidation

Molecular ruthenium-based water oxidation catalyst precursors of general formula [Ru(tda)(Li)2] (tda2&minus; is [2,2&prime;:6&prime;,2&prime;&prime;-terpyridine]-6,6&prime;&prime;-dicarboxylato; L1=4-(pyren-1-yl)-N-(pyridin-4-ylmethyl)butanamide, 1&thinsp;b; L2=4-(pyren-1-yl)pyridine), 1&thinsp;c), have been prepared and thoroughly characterized. Both complexes contain a pyrene group allowing ready and efficiently anchoring via &pi; interactions on multi-walled carbon nanotubes (MWCNT). These hybrid solid state materials are exceptionally stable molecular water-oxidation anodes capable of carrying out more than a million turnover numbers (TNs) at pH 7 with an Eapp=1.45 V vs. NHE without any sign of degradation. XAS spectroscopy analysis before, during, and after catalysis together with electrochemical techniques allow their unprecedented oxidative ruggedness to be monitored and verified.</p

Disseny d'un ànode molecular capaç de realitzar un milió de cicles en la catàlisi d'oxidació d'aigua

L'obtenció de H2 com a vector energètic a partir de l'aigua i l'energia solar és una alternativa interessant als combustibles fòssils. La seva obtenció a través de la dissociació de l'aigua (water splitting) requereix catalitzadors que disminueixin la barrera energètica de les dues semireaccions involucrades: l'oxidació de l'aigua a O2 i la reducció de protons a H2. El desenvolupament de nous catalitzadors permet millorar el coneixement dels mecanismes de reacció i dissenyar-ne de nous amb propietats catalítiques avançades. En aquest treball presentem la immobilització d'un complex molecular altament actiu en l'oxidació de l'aigua, el qual és capaç de fer un milió de cicles catalítics

Association of dairy consumption with respiratory infections. Myth or reality?

Introducción: la leche y los derivados lácteos son alimentos importantes para el desarrollo. Sin embargo, la creencia de que se asocian con infecciones respiratorias está provocando que se limite su consumo o se sustituya por bebidas vegetales. El objetivo del estudio fue analizar si el consumo de lácteos se asocia con determinadas infecciones respiratorias en la infancia. Material y métodos: estudio transversal con 169 voluntarios de entre 4 y 7 años. Información recogida mediante cuestionarios en papel. Información dietética recogida mediante cuestionario de frecuencia de consumo de alimentos semicualitativo de 151 ítems. Se valoró la asociación del consumo de leches, quesos y yogures con determinadas enfermedades respiratorias (otitis media aguda, sinusitis, mastoiditis, neumonía), comparando dos categorías de consumo definidas a partir de la mediana de cada alimento, mediante regresión logística multivariable. Resultados: no se encontraron asociaciones entre el consumo de lácteos y las enfermedades respiratorias analizadas (odds ratio: 0,85; intervalo de confianza del 95%: 0,44 a 1,64]). Al analizar cada lácteo por separado, se encontró una asociación inversa entre el consumo de quesos y las enfermedades respiratorias en conjunto (odds ratio: 0,50; intervalo de confianza del 95%: 0,26 a 0,98), pero no para cada una de las infecciones por separado (otitis media aguda ni neumonía). No se encontró asociación significativa con los desenlaces para ningún otro derivado lácteo (leche o yogures). Conclusiones: los resultados no apoyan una asociación directa entre el consumo de leche y derivados con infecciones respiratorias en la infancia. Con los datos actuales no está justificado restringir el consumo de leche o derivados en niños en edad escolar.Introduction: milk and dairy products are important nutrients in child development. However, the belief that they are associated with respiratory infections is leading to restrictions in their consumption or their replacement by plant-based milks. The objective of our study was to analyse the potential association between dairy consumption and certain respiratory infections in children. Materials and methods: we conducted a cross-sectional study in 169 children aged 4 to 7 years that participated on a voluntary basis. The data were collected through paper-based questionnaires. We collected data on dietary habits through a 151-item semiqualitative food frequency questionnaire. We assessed the association of the consumption of milk, cheese and yoghurt with specific respiratory diseases (acute otitis media, sinusitis, mastoiditis, pneumonia), comparing two groups of participants defined by their consumption relative to the median for each food, and using multivariate logistic regression.Results: we found no association between the consumption of dairy products and the respiratory diseases under study (odds ratio: 0.85; 95% confidence interval: 0.44 to 1.64]). In the separate analysis of each dairy category, we found an inverse correlation between consumption of cheese and overall respiratory disease (odds ratio: 0.50; 95% confidence interval: 0.26 to 0.98), but no association with a specific infection (acute otitis media or pneumonia). We found no significant differences in outcomes for any other dairy category (milk or yoghurt). Conclusions: our results did not find a direct association between dairy consumption and respiratory infections in children. The current data do not support restricting consumption of milk or dairy products in school-aged children