Relevance of genetic testing in the gene-targeted trial era: the Rostock Parkinsons disease study.

Estimates of the spectrum and frequency of pathogenic variants in Parkinsons disease (PD) in different populations are currently limited and biased. Furthermore, although therapeutic modification of several genetic targets has reached the clinical trial stage, a major obstacle in conducting these trials is that PD patients are largely unaware of their genetic status and, therefore, cannot be recruited. Expanding the number of investigated PD-related genes and including genes related to disorders with overlapping clinical features in large, well-phenotyped PD patient groups is a prerequisite for capturing the full variant spectrum underlying PD and for stratifying and prioritizing patients for gene-targeted clinical trials. The Rostock Parkinsons disease (ROPAD) study is an observational clinical study aiming to determine the frequency and spectrum of genetic variants contributing to PD in a large international cohort. We investigated variants in 50 genes with either an established relevance for PD or possible phenotypic overlap in a group of 12 580 PD patients from 16 countries [62.3% male; 92.0% White; 27.0% positive family history (FH+), median age at onset (AAO) 59 years] using a next-generation sequencing panel. Altogether, in 1864 (14.8%) ROPAD participants (58.1% male; 91.0% White, 35.5% FH+, median AAO 55 years), a PD-relevant genetic test (PDGT) was positive based on GBA1 risk variants (10.4%) or pathogenic/likely pathogenic variants in LRRK2 (2.9%), PRKN (0.9%), SNCA (0.2%) or PINK1 (0.1%) or a combination of two genetic findings in two genes (∼0.2%). Of note, the adjusted positive PDGT fraction, i.e. the fraction of positive PDGTs per country weighted by the fraction of the population of the world that they represent, was 14.5%. Positive PDGTs were identified in 19.9% of patients with an AAO ≤ 50 years, in 19.5% of patients with FH+ and in 26.9% with an AAO ≤ 50 years and FH+. In comparison to the idiopathic PD group (6846 patients with benign variants), the positive PDGT group had a significantly lower AAO (4 years, P = 9 × 10-34). The probability of a positive PDGT decreased by 3% with every additional AAO year (P = 1 × 10-35). Female patients were 22% more likely to have a positive PDGT (P = 3 × 10-4), and for individuals with FH+ this likelihood was 55% higher (P = 1 × 10-14). About 0.8% of the ROPAD participants had positive genetic testing findings in parkinsonism-, dystonia/dyskinesia- or dementia-related genes. In the emerging era of gene-targeted PD clinical trials, our finding that ∼15% of patients harbour potentially actionable genetic variants offers an important prospect to affected individuals and their families and underlines the need for genetic testing in PD patients. Thus, the insights from the ROPAD study allow for data-driven, differential genetic counselling across the spectrum of different AAOs and family histories and promote a possible policy change in the application of genetic testing as a routine part of patient evaluation and care in PD

The genetic architecture of the human cerebral cortex

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet little is known about the specific genetic loci that influence human cortical structure. To identify genetic variants that affect cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain magnetic resonance imaging data from 51,665 individuals. We analyzed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specializations. We identified 199 significant loci and found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements that are active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci that affect regional surface area cluster near genes in Wnt signaling pathways, which influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson's disease, insomnia, depression, neuroticism, and attention deficit hyperactivity disorder

Vaccination rougeole (l épidémie actuelle a-t-elle modifié les comportements ?)

Objectif : Rechercher une modification de la pratique vaccinale depuis le pic épidémique de rougeole en 2011 chez les médecins généralistes en Rhône-Alpes. Étudier les avis des médecins confrontés à cette problématique. Matériels et méthodes : Nous avons mené une étude qualitative sur 132 médecins généralistes répartis en Rhône-Alpes via des questionnaires internet. Résultats : Le taux de réponse était de 28.4%. Les critères sociodémographiques n influencent pas de façon significative le comportement vaccinal. La motivation à vacciner a augmenté ainsi que la notion de présence de la rougeole sur le sol français et de la perception de sa gravité. Les oublis et les refus parentaux ont diminué. On retrouve une augmentation de l information des patients par les médecins. La dualité vaccins obligatoires/recommandés est un frein (pour 30.3%) et la vaccination ne surcharge pas le calendrier vaccinal (95.5%). L oubli de vacciner l adulte est plus fréquent que chez l enfant. Le lobby anti-vaccin, la peur du vaccin, les idées erronées sur la maladie, la non obligation vaccinale, l oubli, le manque d information, la perte de confiance et le nombre d injections sont les freins les plus retrouvés. Conclusion : L épidémie actuelle semble avoir profondément modifié les comportements vaccinaux pour cette maladie. Elle doit pouvoir constituer un modèle de réflexion pour améliorer la politique générale de vaccination, notamment en insistant sur une formation médicale et une information plus pertinentes et continues, y compris en dehors des périodes épidémiques.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Évaluation d un modèle de formation continue pour l implantation des recommandations chez les médecins généralistes (exemple de la prise en charge des infections urinaires communautaires de l adulte)

OBJECTIF : Évaluer un modèle de formation médicale continue (FMC) pour améliorer l implantation des recommandations pour la pratique clinique (RCP) en médecine générale. La formation traitait de la prise en charge des infections urinaires communautaires de l adulte. Un objectif secondaire était d identifier les obstacles à l implantation des RCP en médecine générale. METHODE : Étude prospective comportant une séance de formation médicale et un questionnaire administré en face à face à des médecins généralistes. L intervention comprenait un test de connaissances initial, un exposé audiovisuel sur CD ROM, un échange interactif et un second test de connaissances. La population correspondait à dix médecins généralistes installés en Savoie et en Isère. Le questionnaire comportait des questions fermées (réponse définie selon une échelle de Likert) ou ouvertes enregistrées, retranscrites puis analysées par deux investigateurs. Les notes obtenues aux tests de connaissances avant et après la formation ont été comparées. RESULTATS :Tous les médecins ont été satisfaits par la formation. Les éléments de l intervention les plus appréciés étaient l exposé audiovisuel (6 médecins). La comparaison des notes montraient une amélioration significative des connaissances après la formation (p=0,04). Les obstacles les plus fréquemment énoncés à la connaissance et à l application des RCP étaient le manque de temps, le contenu peu adapté à la médecine générale, le poids des habitudes, l étendue du domaine de compétences à avoir. CONCLUSION : Ce modèle de FMC semble pertinent pour améliorer la diffusion et l implantation des recommandations de pratique clinique en médecine générale.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Factors and outcomes associated with adherence to recommendations of infectious diseases consultations for inpatients

Contexte: Les consultations sollicitées pour les patients hospitalisés représentent une part importante de l activité des médecins infectiologues. L efficacité de ces consultations dépend de l observance par le médecin demandeur des avis thérapeutiques, diagnostiques, ou de surveillance formulés par le médecin infectiologue. Méthodes : Une étude prospective a été conduite dans un centre hospitalier universitaire en France. Au total, 621 patients, âgés de 18 ans et plus, ayant bénéficié d une consultation d infectiologie entre Décembre 2007 et Juin 2008, ont été inclus. Le critère de jugement principal était l amélioration clinique du patient à 72h. Les critères secondaires étaient la mortalité intra-hospitalière et la durée de séjour. Résultats: L observance était de 88.2% (548/621) pour les avis thérapeutiques formulés et de 72.2% (317/439) pour les prescriptions d examens complémentaires. En analyse multivariée, les facteurs indépendamment associés à l observance des recommandations thérapeutiques étaient le caractère communautaire de l infection (odds ratio ajusté 1.8, intervalle de confiance à 95% 1.1-3.0) et l arrêt ou l absence de traitement (9.7, 1.2-80.3). L observance des avis thérapeutiques formulés lors de la consultation d infectiologie était associée à une plus forte probabilité d amélioration clinique à 72 heures (60.7% vs 43.9%, p=0.01), à une durée médiane de séjour plus courte (20 jours vs 23 jours, p=0.03) sans toutefois affecter la mortalité hospitalière (7.7% vs 5.6%, p=0.51). L association persistait après ajustement sur l âge, le caractère nosocomial de l infection et les caractéristiques de la consultation. Conclusions: Cette étude objective la très bonne observance des avis thérapeutiques formulés par les médecins infectiologues suggérant que l activité de consultation mobile répond à un réel besoin des médecins d un centre hospitalier universitaire. Une analyse approfondie des motifs d inobservance allégués par les médecins demandeurs doit être réalisée pour compléter les résultats de cette étude. Entre-temps, les médecins demandeurs doivent être sensibilisés aux résultats cliniques péjoratifs associés au défaut d observance des avis thérapeutiques formulés.Background: Solicited consultations constitute a substantial workload for infectious diseases specialists (IDS). The impact of adherence of clinical outcomes for solicited IDS consultations has not been previously studies. The objectives of the study were to identify the factors associated with adherence and to determine whether adherence to recommendations was associated with better clinical outcomes. Methods: A prospective study was conducted in 621 patients, aged 18 years or older, hospitalized in a universityaffiliated hospital in France, who received an IDS consultation between December 2007 and June 2008. The main outcome was early clinical improvement and secondary outcomes were length of stay and inhospital mortality. Results: Adherence to IDS recommendation was 88.2% (548/621) for antimicrobial treatment and 72.2% (317/439) for diagnostic or monitoring test. In multivariable analysis, independent factors of adherence with therapeutic recommendations were a community-acquired infection (adjusted odds ratio 1.8, 95% confidence interval 1.1-3.0) and discontinuation or non-use of antibiotic treatment (9.7, 1.2-80.3). Adherence to recommendations for antibiotic treatment was associated with higher rate of early clinical improvement (60.7% v 43.9%, P = 0.01), shorter median length of stay (20 d v 23 d, P = 0.03), and comparable inhospital mortality (7.7% v 5.6%, P = 0.51). These associations were not altered after adjusting for age, hospital-acquired infection status, route of consultation, type of recommendation and requesting physician. Conclusions: Factors associated with non-adherence must be anticipated by IDS during the consultations as non-adherence lead to worse clinical outcomes. Further studies are needed to identify interventions that could improve adherence to IDS recommendations made during solicited consultations.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

Évaluation de la pertinence des prescriptions de glycopeptides au centre hospitalier universitaire de Grenoble

Les glycopeptides (vancomycine et teicoplanine) sont des antibiotiques indiqués dans les infections sévères à cocci à Gram positif. Leur mésusage conduit à des résistances bactériennes aux conséquences cliniques et épidémiologiques graves. Nous avons évalué la pertinence des prescriptions de glycopeptides, leur suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que leur coût de traitement journalier. Toutes les prescriptions de glycopeptides du CHU de Grenoble ont été recueillies sur une période de 3 mois, et analysées indépendamment par deux experts. La pertinence des indications étaient de 77%, et 36% des prescriptions présentaient un schéma posologique correct. La pertinence était meilleure pour la vancomycine que pour la teicoplanine (p=0.01), avec une hétérogénéité entre les services (p=0.04). Le suivi thérapeutique pharmacologique était réalisé dans 40% des cas, un tiers seulement présentant un taux adéquat. Enfin, le profil pharmacoéconomique était favorable à la vancomycine. La pertinence des prescriptions de glycopeptides est donc satisfaisante dans notre établissement. Toutefois les efforts éducatifs doivent porter sur leurs modalités de prescription et de surveillance.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Opinion des médecins demandeurs d avis spécialisés en infectiologie

Background : Solicited consultations constitute a substantial workload for infectious disease specialsts. The objectives of this survey were to describe requesting physicians opinion regarding infectious disease consultations. Those were delivered by a dedicated team, always available through a hotline. Methods : A cross sectionnal survey was conducted using a self administered questionnaire in a university-affiliated hospital in France, in 2009. All senior physicians and residents were eligible. The main outcomes were reasons for request and satisfaction. Secondary outcomes were frequency of request and declared adherence to recommendations. Results : The response rate was 44.7%. One hundred percent of respondents were fairly or very satisfied with the infectious disease consultation. The main reasons for requesting infectious disease consultations were the quality of therapeutic advices and diagnostic advices, care improvement, the rapidity of access and knowledge updating. Infectious disease consultations were requested less than once a week by 58 (44.3%) senior physicians and by 31 (67.4%) residents (p=0.01). Self-reported adherence to diagnostic and therapeutic recommendations ranged from 77.8% to 91.3%. Conclusion : Requesting physicians experiences expressed a positive opinion regarding an often requested, crucial service for patient s care and medical decision making. Such a practice, both in its functioning and purpose could be extended to other facilities.Contexte : Les avis spécialisés sont une pratique fréquente en médecine, particulièrement en médecine infectieuse. L objectif de cette étude est d explorer l opinion des médecins demandeurs d avis spécialisés en infectiologie auprès d une consultation mobile d infectiologie (CMI), service fournissant une aide à tous les praticiens confrontés à problème de prise en charge en infectiologie, toujours accessible via une hotline dédiée. Méthodes : Une étude prospective a été réalisée auprès de 530 médecins, travaillant dans des unités de soins d un centre hospitalier universitaire en France en 2009, en utilisant un questionnaire auto administré. Les critères de jugement principaux étaient la satisfaction du service rendu et les raisons de recours. Les critères de jugement secondaires étaient la fréquence de recours à un avis spécialisé en infectiologie et l observance déclarée des avis émis. Résultats : Le taux de réponse au questionnaire était de 44,7%. Cent pourcent des répondants étaient (plutôt ou très) satisfaits du service rendu par la CMI. Les principales raisons de recours étaient l obtention d un avis thérapeutique, l obtention d un avis diagnostique, l amélioration des soins, l accès rapide à la CMI et l amélioration des connaissances du médecin demandeur. La fréquence de recours à la CMI était inférieure à une fois par semaine pour 58 (44.3%) médecins séniors et 31 (67.4%) internes (p=0.01). L observance déclarée des avis thérapeutiques et diagnostiques émis par la CMI était comprise entre 77,8 et 91,3%. Conclusion : Les médecins demandeurs d avis spécialisé auprès de la CMI ont un jugement très positif de ce dispositif fréquemment consulté et apportant une aide importante à la prise en charge et à la prise de décision. Un tel dispositif, aussi bien dans son fonctionnement que dans sa mission pourrait être étendu à d autres structures.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Étude de la pertinence des prescriptions de pipéracilline-tazobactam au centre hospitalier universitaire de Grenoble

Cette étude prospective a permis d évaluer la pertinence et la conformité des prescriptions de pipéracilline-tazobactam selon les recommandations locales et nationales. Durant 6 semaines pour tout patient hospitalisé dans notre centre hospitalier, chaque initialisation de traitement par pipéracilline-tazobactam a fait l objet d une collecte de données à partir du dossier médical, du dossier infirmier et après interview des prescripteurs. Ces prescriptions ont été évaluées, a posteriori selon les recommandations locales et nationales. Cette étude a porté sur 101 dossiers. Les infections digestives, pulmonaires et les agranulocytoses fébriles étaient les pathologies les plus fréquemment rencontrées. Les causes principales de non pertinence étaient l utilisation trop systématique de la spécialité, le non-suivi des référentiels locaux et une réévaluation insuffisante des prescriptions en cours de traitement.19% des indications de traitement et 14% des associations thérapeutiques n étaient pas rediscutées entre J0 et J3. 42% des durées de traitement étaient incorrectes. De même, les prescriptions d un service de médecine étaient plus pertinentes que celles d un service de chirurgie et de réanimation. Pour 51 prescriptions jugées pertinentes, une stratégie thérapeutique moins coûteuse, de même efficacité clinique aurait pu être prescrite; ceci aurait pu générer une économie de 42,5 % du coût total de ces prescriptions. Ces résultats incitent à une politique d optimisation de l utilisation de la pipéracilline-tazobactam sur notre établissement sous la forme d une intervention éducative sur site par un leader d opinion .GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Évaluation du dispositif de prise en charge des situations d'exposition au risque viral chez l'adulte (exemples des CHU de Grenoble et CHR de Chambéry)

En France, un dispositif hospitalier de prise en charge des situations d'exposition au risque viral (AEV) est en place depuis 1995. Malgré la mise en place en 2005 des COREVIH et la mise en évidence de difficultés de mise en œuvre des recommandations, peu d'évaluations de ce dispositif ont été initiées, notamment dans notre région. L'objectif principal de ce travail était de réaliser une évaluation des pratiques professionnelles (EPP) ciblée sur le dispositif en place au sein de deux hôpitaux de l'Arc Alpin : le Centre Hospitalo-universitaire de Grenoble et le Centre Hospitalier Régional de Chambéry. L'outil méthodologique retenu était le référentiel EPP de la SFLS. Un audit organisationnel a d'abord été mené auprès d'acteurs du dispositif, suivi d'un audit clinique avec revue des dossiers sur une période de un an. Les entretiens ont révélé une implication forte des acteurs dans le dispositif malgré un manque de formation continue. L'audit clinique a montré des non-conformités dans la prise en charge, notamment pour les AEV d'ordre sexuel. On a constaté des délais de consultation trop longs, une sur-prescription du traitement post-exposition, ainsi qu'un suivi bio clinique irrégulier. Un développement des outils de formation pour les professionnels, ainsi qu'un relai de l'information en population générale seraient souhaitables. Un élargissement du dispositif aux structures non hospitalières (CDAG, médecins généralistes et spécialistes libéraux, associations de patients) permettrait d'améliorer la prévention des AEV non professionnels. Les COREVIH auront donc toute leur place dans cette démarche d'amélioration de la qualité des soins et leur rôle devra être réaffirmé.In french hospitals, a viral exposure situations management procedure exists since 1995. Despite the introduction in 2005 of the Regional Coordinating Committees for the fight against HIV (COREVIH) and the highlighting of difficulties in implementing the recommendations, few evaluations of this procedure have been initiated, especially in our region. The main objective of this study was to conduct an assessment of professional practices targeted to the procedure in place in two hospitals in the Alps: the University Hospital of Grenoble and the Regional Hospital of Chambéry. The methodological tool used was the professional practices repository of the French Society for the Fight against AIDS. An organizational audit was first conducted with workers of the device, followed by a clinical review of medical records for a period of one year. The interviews revealed a strong involvement of stakeholders in the system despite a lack of continuous formation. Clinical audit showed non-conformity in the management, especially for sexual viral exposure. Consultation delays were too long, post-exposure treatment was over-prescripted , and bio-clinical follow-up was irregular. Development of training materials for professionals, and information campaigns for the general population need to be planned. An expansion of the scheme to non-hospital facilities (screening centers, general practitioners and ambulatory specialists , patient associations) would improve the prevention of recurrence of non-professional AEV. COREVIHs will therefore have their place in the process of improving quality of care and their role should be reaffirmed.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Évaluation des prescriptions antibiotiques dans le service d'accueil des urgences du centre hospitalier de Voiron (analyse prospective de 211 prescriptions)

Les évaluations des prescriptions en anti-infectieux réalisées dans les SAU, généralement centrées sur une infection ou un antibiotique donné, sont peu conformes. Notre étude est un état des lieux de la prescription des anti-infectieux au SAU de Voiron. Toutes les prescriptions antibiotiques effectuées entre le 31 mai et le 7 septembre 2005 ont été évaluées par deux infectiologues indépendants. 49,8% des prescriptions concernaient des pathologies urinaires ou pulmonaires. Seules 53% des prescriptions étaient jugées pertinentes. Les erreurs concernaient à la fois les indications et les modalités de prescription. 44% des traitements débutés au SAU étaient secondairement modifiés dans les unités de soin ou par les médecins traitants. Les erreurs de prescriptions concernaient cependant des cas de figures relativement restreints, rendant accessible le défi de leur optimisation.The evaluations of anti-infectious prescriptions in Emergency Departments on a given infection or antibiotic are rarely accurate. Our study is an inventory of anti-infectious prescription in the ED of Voiron. All the antibiotic prescriptions realized between may 31 and September 7, 2005 were evaluated by two independent infectiologists. 49.8% of prescriptions were related to urinary or pulmonary pathologies. Only 53% of prescriptions were considered to be relevant. Mistakes were made on both indications and methods of prescription. 44% of treatments started in the ED were changed in care units or by family doctors. However, mistakes were linked to specific situations, which make them easily avoidable in the future.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF