Оценка противоопухолевого эффекта 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополона на подкожных ксенографтах культуры опухолевых клеток А-549

Rationale: Chemotherapy is one of the lung cancer treatment methods. The search for new substances with antitumor effect against malignant lung neoplasms is relevant because of low efficacy and side effects of cytotoxic agents. A promising substance class with various biological activities, including antitumor, includes alkaloids of the tropolone family, such as heptamerous non-benzoid aromatic compounds. 2-(6,8-dimethyl-5-nitro-4-chloroquinoline-2-yl)- 5,6,7-trichloro-1,3-tropolone has been synthesized in Institute of Physical and Organic Chemistry; it is a  new compound belonging to 2-quinoline-2-yl derivatives of 1,3-tropolone.Aim: To assess the antitumor effect of 2-(6,8-dimethyl-5-nitro-4-chloroquinoline-2-yl)- 5,6,7-trichloro-1,3-tropolone on subcutaneous xenografts of A-549 lung tumor cells in immunodeficient Balb/c Nude mice.Materials and methods: The study included 50  immunodeficient Balb/c Nude mice divided into 4  experimental groups depending on the dosage of the study substance (0.0055, 0.055, 0.55, and 2.75  mg/g); group 5  was the control group. A-549  cells of lung cancer were used as a xenograft. The antitumor effect of tropolone was evaluated by the inhibition of tumor growth and the index of tumor growth. The experiment lasted for 36 days starting from the first administration of the substances.Results: The mean tumor volumes on day 36  of the experiment in the control group and four experimental groups were 2729.5; 2150.8; 1746.4; 952.3  and 678.9  mm3 , respectively. The indices of tumor growth in groups  1, 2, 3 and 4 were significantly lower than in group 5 (control) starting from days 24, 21, 21 and 15, respectively, and till the end of the experiment. Maximal differences between groups 4 and 5 were observed at days 33 and 36 (by  3.7, p=0.01 and 4.1, p=0.003  times, respectively).Discussion: The anti-tumor effect of 2-(6,8-dimethyl-5-nitro-4-chloroquinoline-2-yl)- 5,6,7-trichloro-1,3-tropolone demonstrated in the study could be related to various mechanisms. For example, numerous studies have shown that its related compound hinokitiol exerts a cytotoxic effect associated with cessation of the cell cycle, apoptosis induction, DNA damage, and autophagic death of tumor cells.Conclusion: The study demonstrated significant differences in xenograft volumes in all experimental groups, compared to the control group. In mice, 2.75  mg/g bodyweight was the most effective dosage of the studied compound leading to a slow decrease in tumor growth rates and a  decrease in the volumes of subcutaneous xenografts.Актуальность. Химиотерапия – один из методов лечения рака легкого. В связи с невысокой эффективностью цитотоксических препаратов и  их побочными эффектами актуален поиск новых веществ. Перспективную группу соединений, проявляющих различные виды биологической активности, в том числе противоопухолевую, составляют алкалоиды трополонового ряда  – семичленные небензоидные ароматические соединения. 2-(6,8-диметил-5-нитро-4- хлорхинолин-2-ил)-5,6,7-трихлор-1,3-трополон, синтезированный в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета, относится к новым соединениям в ряду 2-хинолин-2-ил-производных 1,3-трополона.Цель  – оценить противоопухолевый эффект 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)- 5,6,7-трихлор-1,3-трополона в  отношении подкожных ксенографтов культуры рака легкого А-549 на иммунодефицитных мышах Balb/c Nude.Материал и  методы. Исследование проводили на 50  иммунодефицитных мышах линии Balb/c Nude, разделенных на 4  опытные группы в  зависимости от дозы исследуемого вещества  – 0,0055, 0,055, 0,55 и  2,75  мг/г и  на 5-ю  – контрольную. В  качестве ксенотрансплантата использовали клеточную линию рака легкого А-549. Противоопухолевый эффект трополона оценивали с учетом показателя торможения роста опухоли и  индекса роста опухоли. Длительность эксперимента составляла 36 дней начиная с первого введения веществ.Результаты. Показатель среднего объема опухоли на 36-е  сутки эксперимента в  группе контроля и  опытных группах  1, 2, 3 и  4 составил 2729,5; 2150,8; 1746,4; 952,3 и  678,9  мм3 соответственно. Значения индекса роста опухоли в  группах  1, 2, 3 и  4 были статистически значимо ниже в сравнении с 5-й группой (контроль) начиная с  24, 21, 21 и  15  суток соответственно и до конца эксперимента. Наибольшие различия между группами 4 и 5 наблюдались на 33- и  36-е  сутки исследования  – в  3,7  (р=0,01) и 4,1 (p=0,003) раза соответственно.Обсуждение. Выявленный в  данном исследовании противоопухолевый эффект 2-(6,8-диметил-5-нитро-4-хлорхинолин-2-ил)-5,6,7- трихлор-1,3-трополона может быть связан с  различными механизмами. Например, его близкородственное соединение хиноктиол, по результатам многочисленных исследований, проявляет цитотоксическое действие, связанное с остановкой клеточного цикла, индукцией апоптоза, повреждением ДНК, аутофагической гибелью опухолевых клеток.Заключение. Получены статистически значимые различия показателей объемов ксенографтов во всех опытных группах по сравнению с  группой контроля. Наиболее эффективной дозой исследуемого соединения, приводящей к  медленному снижению темпов роста опухолей и уменьшению объемов подкожных ксенографтов, была 2,75 мг/г массы мыши