A Natural Love of Natural Products

Recent research on the chemistry of natural products from the author’s group that led to the receipt of the ACS Ernest Guenther Award in the Chemistry of Natural Products is reviewed. REDOR NMR and synthetic studies established the T-taxol conformation as the bioactive tubulin-binding conformation, and these results were confirmed by the synthesis of compounds which clearly owed their activity or lack of activity to whether or not they could adopt the T-taxol conformation. Similar studies with the epothilones suggest that the current tubulin-binding model needs to be modified. Examples of natural products discovery and biodiversity conservation in Suriname and Madagascar are also presented, and it is concluded that natural products chemistry will continue to make significant contributions to drug discovery. My first real exposure to natural products chemistry came in my third and final year as an undergraduate at Cambridge University, when I attended a course of lectures on the chemistry of natural products by the Nobel Prize-winning chemist Sir Alexander Todd (later to become Lord Todd). The lectures included many references to his own work in the field, with stories of his early work on the structure of cholesterol, th

Modèle conjoint pour données répétées et évènements temporelles avec un âge pathologique latent : s’affranchir de l’âge de début de maladie

International audienceIntroduction: Les maladies chroniques ont souvent des progressions hétérogènes, ce qui représente un défi dans la mise au point de thérapies efficaces. Le développement de modèles de progression a permis de mieux comprendre cette hétérogénéité. Les modèles conjoints de mesures répétées et d'événements temporels ont ainsi prouvé leur efficacité, mais nécessitent un âge de début de maladie. Or, pour ces pathologies les processus biologiques sous-jacents peuvent commencer avant l'apparition des premiers symptômes, comme c’est le cas pour la Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA). L’âge de début de la maladie est donc mal défini.Objectif: Dans ce travail, nous proposons un modèle conjoint à effets mixtes non linéaires avec un âge pathologique latent, afin de s’affranchir de la nécessité d'un âge de début de maladie.Méthode: Nous avons appliqué notre modèle au contexte de la SLA. Nous avons validé notre modèle en effectuant une analyse de sensibilité sur des données simulées. Nous avons ensuite comparé notre modèle à un modèle conjoint de l’état de l’art et à des modèles de référence en survie et en données répétées, à la fois sur des données simulées et réelles.Résultats: Nous avons montré qu'avec la baisse de la qualité des données (moins de points, plus de bruit), notre modèle tend à surestimer la médiane de la survie et à sous-estimer la croissance absolue des données répétées. Sur les données réelles de la SLA, notre modèle est significativement plus performant que le modèle conjoint de l’état de l’art, pour le biais absolu (4,083(4,244) contre 5,42(5,687)[p-value=1,5e-212]) et pour l'AUC moyenne (0,672(0,072) contre 0,624(0,094)[p-value=2,9e-03]), qui mesure l’ordonnancement des évènements.Conclusion: Nous avons montré que dans le contexte d'un début de maladie mal défini, notre approche est plus adaptée que l'état de l'art. Nous avons également extrait des conseils d’application pour les futurs utilisateurs