Evaluation of the Docking Algorithm Based on Tensor Train Global Optimization

Эффективность современной рациональной разработки новых лекарств зависит от точного моделирования связывания белка-мишени, ответственного за болезнь, с малыми молекулами (лигандами) - кандидатами в лекарства. Главный инструмент такого моделирования это программы докинга, осуществляющие позиционирование лигандов в белках-мишенях. Это позиционирование осуществляется в рамках парадигмы докинга, заключающейся в том, что лиганд связывается в белке в положении, соответствующем глобальному минимуму энергии системы белок-лиганд. Представлен новый алгоритм докинга на основе нового метода глобальной оптимизации с помощью тензорных поездов. Проведено тестирование соответствующей новой программы докинга на наборе 30 комплексов белок-лиганд с известной трехмерной структурой. Энергия системы белок-лиганд вычисляется с помощью силового поля MMFF94. Работа программы SOL-T сравнивается с результатами исчерпывающего поиска низкоэнергетических минимумов, выполненного программой докинга FLM на основе метода Монте Карло и с использованием больших суперкомпьютерных ресурсов. Показано, что программа SOL-T в 100 раз быстрее программы FLM и находит глобальный минимум энергии (найденный программой FLM) для 50% комплексов. Исследована работа программы SOL-T в зависимости от использованного ранга разложения с помощью тензорных поездов и показано, что при ранге 16 эффективность докинга с помощью SOL-T такая же, как и при ранге 64. Показано, что парадигма докинга выполняется не для всех исследованных комплексов белок-лиганд при использовании силового поля MMFF94

Evaluation of Docking Target Functions by the Comprehensive Investigation of Protein-Ligand Energy Minima

The adequate choice of the docking target function impacts the accuracy of the ligand positioning as well as the accuracy of the protein-ligand binding energy calculation. To evaluate a docking target function we compared positions of its minima with the experimentally known pose of the ligand in the protein active site. We evaluated five docking target functions based on either the MMFF94 force field or the PM7 quantum-chemical method with or without implicit solvent models: PCM, COSMO, and SGB. Each function was tested on the same set of 16 protein-ligand complexes. For exhaustive low-energy minima search the novel MPI parallelized docking program FLM and large supercomputer resources were used. Protein-ligand binding energies calculated using low-energy minima were compared with experimental values. It was demonstrated that the docking target function on the base of the MMFF94 force field in vacuo can be used for discovery of native or near native ligand positions by finding the low-energy local minima spectrum of the target function. The importance of solute-solvent interaction for the correct ligand positioning is demonstrated. It is shown that docking accuracy can be improved by replacement of the MMFF94 force field by the new semiempirical quantum-chemical PM7 method

Application of Molecular Modeling to Urokinase Inhibitors Development

Urokinase-type plasminogen activator (uPA) plays an important role in the regulation of diverse physiologic and pathologic processes. Experimental research has shown that elevated uPA expression is associated with cancer progression, metastasis, and shortened survival in patients, whereas suppression of proteolytic activity of uPA leads to evident decrease of metastasis. Therefore, uPA has been considered as a promising molecular target for development of anticancer drugs. The present study sets out to develop the new selective uPA inhibitors using computer-aided structural based drug design methods. Investigation involves the following stages: computer modeling of the protein active site, development and validation of computer molecular modeling methods: docking (SOL program), postprocessing (DISCORE program), direct generalized docking (FLM program), and the application of the quantum chemical calculations (MOPAC package), search of uPA inhibitors among molecules from databases of ready-made compounds to find new uPA inhibitors, and design of new chemical structures and their optimization and experimental examination. On the basis of known uPA inhibitors and modeling results, 18 new compounds have been designed, calculated using programs mentioned above, synthesized, and tested in vitro. Eight of them display inhibitory activity and two of them display activity about 10 μM