Modern philological knowledge: anthropocentrism and linguistic identity

The article aims at analyzing the actual status of the "linguistic persona" category in the modern linguistic studies both in Russia and abroad. It is shown that the anthropocentric paradigm dominates in modern scientific knowledg

Клинико-генетическая характеристика врожденных мышечных дистрофий (часть 2)

Dystroglycanopathy is one of the groups of congenital muscular dystrophies, the occurrence of which is associated with a disorder of α-dystroglycan glycosylation. To date, 18 genes responsible for the development of this condition are known. The 2nd part of this review presents the classification, phenotypic forms, clinical features, pathogenesis and etiology of this type of congenital muscular dystrophies. In addition, the issues of molecular diagnosis of congenital muscular dystrophies are considered and information on modern developments in the treatment of this pathology is provided.Дистрогликанопатии – одна из групп врожденных мышечных дистрофий, возникновение которых связано с нарушением гликозилирования α-дистрогликана. Сегодня известно 18 генов, ответственных за развитие этого состояния. Во 2-й части данного обзора представлены классификация, фенотипические формы, клинические признаки, патогенез и этиология данной формы врожденных мышечных дистрофий. Помимо этого, рассмотрены вопросы молекулярной диагностики врожденных мышечных дистрофий и предоставлены сведения о современных разработках терапии данной патологии

Клинико-генетическая характеристика врожденных мышечных дистрофий (часть 1)

Congenital muscular dystrophy is an extremely heterogeneous group of hereditary neuromuscular diseases that are clinically characterized by muscular hypotonia, progressive muscle weakness, and dystrophic changes in the muscles. Overlapping clinical symptoms and many genes that have to be analyzed to determine the specific form of the disease in the patient make diagnosis difficult. The molecular genetic stage of diagnosis includes many different methods depending on the clinical hypothesis and their application has not lost its relevance even in the era of massive parallel sequencing. In addition to DNA sequence analysis, the analysis of muscle protein expression can also play a significant role in the diagnosis of congenital muscular dystrophy. In the review, we will consider the most important etiological, pathophysiological, clinical and laboratory data of the main forms of congenital muscular dystrophy known today.Врожденные мышечные дистрофии представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу наследственных нервно-мышечных заболеваний, которые клинически характеризуются мышечной гипотонией, прогрессирующей мышечной слабостью и дистрофическими изменениями в мышцах. Перекрывающиеся клинические симптомы и большое число генов, которые необходимо проанализировать для установления конкретной формы заболевания у пациента, затрудняют диагностику. Молекулярно-генетический этап диагностики включает различные методы, в зависимости от клинической гипотезы, и их применение не утратило актуальность даже в эпоху массового параллельного секвенирования. Помимо анализа последовательности ДНК в диагностике врожденных мышечных дистрофий значительную роль также может играть анализ экспрессии мышечного белка. В обзоре мы рассмотрим наиболее важные этиологические, патофизиологические, клинические и лабораторные данные основных форм врожденных мышечных дистрофий, известных на сегодняшний день

Миопатия Миоши: диагностика семейного случая дисферлинопатии

Miyoshi myopathy (MM) is a rare distal form of limb-girdle muscular dystrophies characterized by weakness primarily affecting the calves in adolescence or young adulthood, with slow progression, the ascending pattern of involvement of muscle groups in an atrophic process, and with obvious clinical polymorphism at onset (3 allelic variants are described). In MM, hypercreatine phosphatemia is noted to be 20– 50 times the normal blood concentrations. MM is referred to the dysferlinopathies with different mutations in the DYSF gene. In that manuscript we describe a 20-year familial case of 2 brothers with MM, including changes in their clinical manifestations, biochemical, CT and EMG parameters. The diagnosis was verified by whole exome sequencing of the DYSF gene to identify a homozygous missense mutations (c. 5302C>T) leading to replacement in the polypeptide chain of DYSF p.Arg1768Trp. The differential diagnosis of MM with clinically similar hereditary neuromuscular diseases is discussed. Миопатия Миоши (ММ) – одна из редких дистальных форм поясно-конечностных мышечных дистрофий, характеризуется слабостью, первоначально затрагивающей икроножные мышцы в подростковом или раннем взрослом возрасте, медленно прогрессирующим течением, «восходящим» паттерном вовлечения мышечных групп в атрофический процесс, с выраженным клиническим полиморфизмом в дебютной стадии (описаны 3 аллельных варианта). При ММ отмечается значительная гиперкреатинфосфатемия, превышающая норму в 20–50 раз. ММ относится к дисферлинопатиям с разнообразными мутациями в гене DYSF. Мы представляем 20-летнее семейное наблюдение 2 больных ММ братьев с описанием динамики клинических проявлений, биохимических, компьютерно-томографических и электромиографических параметров. Диагноз был верифицирован методом полноэкзомного секвенирования гена DYSF с выявлением миссенс-мутации в с.5302 (С>T) в гомозиготном состоянии, приведшей к замене в полипептидной цепочке DYSF р.Arg1768Trp. Обсуждается дифференциальная диагностика ММ и клинически сходных наследственных нервно-мышечных заболеваний.

Синдром Айме–Грипп у российского пациента с вновь выявленной мутацией в гене MAF

Aymé–Gripp syndrome is a rare autosomal dominant syndrome caused by mutations in the MAF gene and is characterized by a pronounced phenotypic polymorphism. The core of clinical signs consists of congenital cataracts, sensorineural hearing loss, specific dysmorphic facial features and intellectual disabilities. With varying frequency, patients have: radioulnar synostosis, Arnold–Chiari malformation, aseptic pericarditis, dental anomaly and osteoarthritis. The article presents the clinical and genetic characteristics of the first Russian patient with Aymé–Gripp syndrome caused by a newly identified mutation s.173C>A (p.Thr58Asn NM_005360.4) in a heterozygous state in the MAF gene. The influence of the lo  calization and type of amino acid substitutions in the protein product of the gene on the severity and specificity of the clinical manifestations of the syndrome is discussed. Синдром Айме–Грипп – редкое аутосомно-доминантное заболевание, обусловленное мутациями в гене MAF, которое характеризуется выраженным фенотипическим полиморфизмом. Ядро клинических признаков состоит из врожденной катаракты, нейросенсорной тугоухости, специфических дизморфических черт строения лица и интеллектуального дефицита. С различной частотой у пациентов отмечаются радиоульнарный синостоз, аномалия Арнольда– Киари, асептический перикардит, аномалия зубов и остеоартриты. Представлены клинико-генетические характеристики первой российской пациентки с синдромом Айме–Грипп, обусловленным вновь выявленной мутацией с.173С>А (p.Thr58Asn NM_005360.4) в гетерозиготном состоянии в гене MAF. Обсуждается влияние локализации и типа аминокислотных замен в белковом продукте гена на тяжесть и специфику клинических проявлений синдрома.

Influence of human peripheral blood samples preprocessing on the quality of Hi-C libraries

The genome-wide variant of the chromatin conformation capture technique (Hi-C) is a powerful tool for revealing patterns of genome spatial organization, as well as for understanding the effects of their disturbance on disease development. In addition, Hi-C can be used to detect chromosomal rearrangements, including balanced translocations and inversions. The use of the Hi-C method for the detection of chromosomal rearrangements is becoming more widespread. Modern high-throughput methods of genome analysis can effectively reveal point mutations and unbalanced chromosomal rearrangements. However, their sensitivity for determining translocations and inversions remains rather low. The storage of whole blood samples can affect the amount and integrity of genomic DNA, and it can distort the results of subsequent analyses if the storage was not under proper conditions. The Hi-C method is extremely demanding on the input material. The necessary condition for successfully applying Hi-C and obtaining high-quality data is the preservation of the spatial chromatin organization within the nucleus. The purpose of this study was to determine the optimal storage conditions of blood samples for subsequent Hi-C analysis. We selected 10 different conditions for blood storage and sample processing. For each condition, we prepared and sequenced Hi-C libraries. The quality of the obtained data was compared. As a result of the work, we formulated the requirements for the storage and processing of samples to obtain high-quality Hi-C data. We have established the minimum volume of blood sufficient for conducting Hi-C analysis. In addition, we have identified the most suitable methods for isolation of peripheral blood mononuclear cells and their long-term storage. The main requirement we have formulated is not to freeze whole blood

Сравнительный анализ особенностей фенотипов поясно- конечностных мышечных дистрофий 2А и 2I типов

A comparative analysis of the frequency of occurrence of 36 clinical symptoms in the three groups of patients with LGMD 2A and LGMD 2Itypes and LGMD those patients who have mutations in CAPN3 and FKRP was detected. The absence of a particular symptom, allowing for thedifferentiation of these genetic variants on clinical level. An algorithm for molecular genetic investigation of patients according to age at onset and some clinical symptoms. The proposed algorithm can significantly reduce the economic and time costs during expensive standing DNA analysis.Проведен сравнительный анализ частоты встречаемости 36 клинических симптомов в 3 группах пациентов: с поясно-конечностной мышечной дистрофией (ПКМД) 2А и 2I типов и с ПКМД, при которой мутации в генах CAPN3 и FKRP не обнаружено. Показано отсутствие специфического симптомокомплекса, позволяющего проводить дифференциацию этих генетических вариантов только на клиническом уровне. Предложен алгоритм молекулярно-генетического обследования больных в зависимости от возраста дебюта заболеванияи некоторых клинический симптомов. Предложенный алгоритм позволит значительно снизить экономические и временные затраты при проведении дорогостоящих ДНК-анализов

Изменение спектра выявленных мутаций в гене DMD в зависимости от методических возможностей лаборатории

Background. Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a severe, progressive form of muscular dystrophy that occurs in children between one and three years of age. The disease is mainly characterized by weakness of the proximal muscles, which leads to difficulty in movement, and ultimately to complete disability. Becker muscular dystrophy (BMD) is a milder allelic form of the disorder characterized by late onset and slow progression. The cause of the development of DMD/BMD is mutations in the DMD gene, leading to a deficiency in the production of various isoforms of the dystrophin protein family. The most common mutations in case of DMD/BMD are gross deletions (55–65 %) and duplications (6–11 %) of one or several exons The remaining cases of DMD/BMD are due to small mutations (approximately 20–30 %). Depending on the methodological capabilities of the laboratory, the idea of the spectrum of mutations in the DMD gene changed, which is important in genetic counseling of patients and planning the therapy available today.Aim. To analyze the spectrum of mutations in the DMD gene, including three time slices, depending on the methodological capabilities of the laboratory.Materials and methods. We analyzed the spectrum of mutations in the DMD gene for a sample of 2957 patients admitted to the laboratory of DNA diagnostics of the Research Centre for Medical Genetics with a referral diagnosis of DMD/BMD. Depending on the time of treatment and the capabilities of the laboratory, patients were divided into three groups: 2008–2015, 2016–2018, 2019–2022.Results. As a result of the study, the full range of mutations in the DMD gene was analyzed over three-time intervals, which makes it possible to get an idea of the distribution of mutation types in the sample among Russian patients. Regardless of the methodological capabilities of the laboratory, the spectrum of mutations in the DMD gene remains biased relative to world data. At the moment, there is a significant decrease in the proportion of extended deletions (50.7–59.6 %), while the proportion of extended duplications (11.8–17.2 %) and small mutations (23.2–35.0 %) increased. We assume that the main reason for such features of the spectrum is ethnic and population differences.Conclusion. Duchenne/Becker muscular dystrophy (DMD/BMD) is the most common form of muscular dystrophy, accounting for more than 50 % of all cases. Determination of the spectrum of mutations provides an understanding of their frequencies, which in the future may help patients in the appointment of therapy specific to a particular type of mutation. Введение. Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) – тяжелая прогрессирующая форма мышечных дистрофий, проявляющаяся у детей в возрасте от 1 до 3 лет. Заболевание в основном характеризуется слабостью проксимальных мышц, что приводит к затруднениям при движении и в конечном итоге к полной инвалидизации. Мышечная дистрофия Беккера (МДБ) – более мягкая аллельная форма болезни, для которой характерны поздняя манифестация и медленное прогрессирование. Причиной развития МДД/МДБ служат мутации в гене DMD, приводящие к дефициту продукции различных изоформ семейства белка дистрофина. Самыми распространенными мутациями при МДД/МДБ являются протяженные делеции (55–65 %) и дупликации (6–11 %) одного или нескольких экзонов. Остальные случаи МДД/МДБ обусловлены точечными мутациями (до 20–30 %). В зависимости от методических возможностей лаборатории менялось представление о спектре мутаций в гене DMD, что имеет значение при генетическом консультировании пациентов и планировании доступной в настоящее время терапии.Цель исследования – анализ спектра мутаций в гене DMD, включающий 3 временных отрезка, в зависимости от методических возможностей лаборатории.Материалы и методы. Проанализирован спектр мутаций в гене DMD для выборки из 2957 пациентов, исследованных в лаборатории ДНК-диагностики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова» с направляющим диагнозом МДД/МДБ. В зависимости от времени обращения и возможностей лаборатории пациенты были разделены на 3 группы: 2008–2015, 2016–2018 и 2019–2022 гг.Результаты. В результате проведенного исследования проанализирован полный спектр мутаций в гене DMD за 3 временных отрезка, позволяющий получить представление о распределении типов мутаций в выборке среди российских пациентов. Независимо от методических возможностей лаборатории в разные временные периоды спектр мутаций в гене DMD остается смещенным относительно мировых данных. В настоящее время наблюдается значительное снижение доли протяженных делеций (50,7–59,6 %), в то время как доли протяженных дупликаций (11,8–17,2 %) и точечных мутаций (23,2–35,0 %) увеличены. Основной причиной таких особенностей спектра, мы предполагаем, являются этнические и популяционные различия.Выводы. МДД/МДБ – наиболее частые формы мышечных дистрофий, на которые приходится более 50 % всех случаев. Определение спектра мутаций дает понимание об их частотах, что в будущем может помочь пациентам в назначении терапии, специфичной для конкретного типа мутаций.

Клинико-генетические характеристики синдрома контрактур конечностей и лица, гипотонии и задержки психомоторного развития (OMIM:616 266), обусловленного мутациями в гене NALCN

A description of the clinical and genetic characteristics of the syndrome of congenital contractures of the limbs and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation of 2 patients from Russia is presented. As a result of full-exome DNA sequencing, 2 heterozygous missense mutations c 4355T C and c.3541C G were found in the NALCN gene, leading to amino acid substitutions at the functionally important center of the protein molecule. The effect of identified mutations in the NALCN gene on the function of its protein and approaches to the differential diagnosis of congenital contracture syndrome of the extremities and face in combination with muscular hypotonia and psychomotor retardation with monogenic variants of distal arthrogryposis with autosomal dominant type of inheritance are discussed.Представлено описание клинико-генетических характеристик синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития 2 пациентов из России. В результате полноэкзомного секвенирования ДНК у пациентов обнаружены 2 гетерозиготные миссенс-мутации c.4355T>C и c.3541C>G в гене NALCN, приводящие к аминокислотным заменам в функционально значимом центре белковой молекулы. Обсуждается влияние выявленных мутаций в гене NALCN на функцию его белка и подходы к дифференциальной диагностике синдрома врожденных контрактур конечностей и лица в сочетании с мышечной гипотонией и задержкой психомоторного развития с моногенными вариантами дистальных артрогрипозов с аутосомно-доминантным типом наследования

POLR3A-ассоциированная гипомиелинизированная лейкодистрофия: описание клинического случая и обзор литературы

Hypomyelinating leukodystrophies (HL) is a group of genetically heterogeneous neurodegenerative disorders characterized by a lack of brain myelin deposition. One of the most common autosomal recessive HL is HL type 7 caused by mutations in the POLR3A gene. We reported the first clinical case of a Russian patient with HL type 7.Proband is a 7‑year‑old patient with HL type 7. The diagnosis was confirmed by genealogy, neurological examination, brain magnetic resonance imaging and molecular genetic testing. Two compound‑heterozygous variants in the POLR3A gene were revealed in the patient. Each variant was described earlier in patients with variable clinical manifestations of neurodegenerative diseases. The peculiarities of clinical manifestations in our patient were the manifestation of the disease in the first year of life, the predominance of cerebellar symptoms, a movement limitation of the jaw, leading to worsening of dysarthria, a delay in the formation of permanent teeth and short stature. The course of the disease was moderate that could be explained by different effect of the variants in the POLR3A gene.POLR3A‑related disease is a group of clinically heterogeneous disorders manifesting from early childhood to adulthood and characterized by isolated spastic ataxia or ataxia combined with oligodontia and hypogonadotropic hypogonadism, isolated or complicated spastic paraplegia, as well as a combination of ataxia with extrapyramidal symptoms. Our case report demonstrates the complexity of diagnostic process in the absence of a peculiar clinical picture and specific changes in brain imaging.Гипомиелинизированные лейкодистрофии (ГЛ) – группа генетически гетерогенных нейродегенеративных заболеваний, сопровождающихся нарушением миелинизации. Одной из наиболее распространенных аутосомно‑рецессивных ГЛ является ГЛ 7‑го типа, обусловленная мутациями в гене POLR3А.Целью работы явилось первое описание клинико‑генетических характеристик российского пациента с ГЛ 7‑го типа и обзор опубликованных данных.Пробанд – ребенок 7 лет с ГЛ 7‑го типа. Диагноз устанавливался на основании данных генеалогического анализа, неврологического осмотра, магнитно‑резонансной томографии головного мозга и результатов молекулярно‑генетического анализа.У наблюдаемого нами больного выявлено 2 варианта нуклеотидной последовательности в компаунд‑гетерозиготном состоянии в гене POLR3А, каждая из которых была описана ранее у пациентов с вариабельными клиническими проявлениями нейродегенеративных заболеваний. Особенностями клинических проявлений у нашего пациента были манифестация болезни на 1‑м году жизни, преобладание в клинической картине мозжечковой симптоматики, нарушение движения нижней челюсти, приводящее к усилению дизартрии, задержка формирования постоянных зубов и низкорослость. Выявленные признаки указывают на течение болезни средней тяжести, что связано с разным эффектом обнаруженных у пробанда мутаций.POLR3А‑ассоциированные заболевания представляют собой группу клинически полиморфных состояний, дебютирующих с раннего детского до взрослого возраста. Клинические проявления у пациентов с различными типами и локализацией мутаций могут характеризоваться изолированной спастической атаксией или сочетающейся с олигодонтией и гипогонадотропным гипогонадизмом, изолированной или осложненной спастической параплегией, а также сочетанием атаксии с экстрапирамидными симптомами. Представленное нами наблюдение демонстрирует сложность диагностики болезни в детском возрасте, в отсутствие специфического набора клинических симптомов и характерных признаков при визуализации мозга