Implicación de los radicales libres en la neurodegeneración inducida por 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA)

La 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, "éxtasis") produce una degeneración de terminales nerviosos serotoninérgicos en el cerebro de roedores y primates. El mecanismo por el cual la MDMA induce daño neuronal no está dilucidado. En esta Tesis Doctoral, utilizando la técnica de la microdiálisis in vivo y el método atrapador del salicilato, se ha estudiado la participación de especies reactivas de oxígeno en el proceso neurodegenerativo subsiguiente a la administración de MDMA en ratas Dark Agouti. La administración de MDMA produce en el hipocampo un incremento en la formación de dos compuestos considerados un índice de la generación de radicales hidroxilo: ácidos 2,3- y 2,5-dihidroxibenzoicos. La co-administración del atrapador de radicales libres, alfa-fenil-ter-butil nitrona (PBN) con MDMA previene la formación de radicales hidroxilo y atenúa el daño neuronal sin modificar la respuesta hipertérmica de la MDMA. La formación de radicales hidroxilo tiene lugar en el interior del terminal nervioso serotoninérgico puesto que no se manifiesta en el cerebro de ratas lesionadas en las que existe una disminución en la densidad de terminales serotoninérgicos. p-Cloroanfetamina, pero no fenfluramina también incrementa la generación de radicales hidroxilo en el hipocampo. Se podría afirmar, por tanto, que MDMA y p-cloroanfetamina resultan neurotóxicos por un mecanismo que implica la formación de radicales hidroxilo, mientras que la lesión neuronal inducida por fenfluramina se desarrolla a través de un mecanismo diferente. Estas especies reactivas de oxígeno no proceden del metabolismo de la dopamina que se libera masivamente tras la administración de MDMA. Esta afirmación está avalada por el hecho de que el precursor de dopamina, L-DOPA, no potencia la formación de radicales hidroxilo ni la neurodegeneración subsiguiente a MDMA

Influx of kynurenine into the brain is involved in the reduction of ethanol consumption induced by Ro 61‐8048 after chronic intermittent ethanol in mice

Background and Purpose: The kynurenine pathway has been proposed as a target for modulating drug abuse. We previously demonstrated that inhibition of kynurenine 3-monooxygenase (KMO), using Ro 61-8048, reduces ethanol consumption in a binge drinking model. Here, we investigate the effect of the kynurenine pathway modulation in ethanol-dependent mice. Experimental Approach: Adult male and female mice were subjected to a Chronic Intermittent Ethanol (CIE) paradigm. On the last day of CIE, mice were treated with Ro 61-8048, Ro 61-8048 + PNU-120596, a positive allosteric modulator of α7nAChR, and Ro 61-8048 + L-leucine or probenecid, which blocks the influx or efflux of kynurenine from the brain, respectively. Ethanol, water consumption and preference were measured and kynurenine levels in plasma and limbic forebrain were determined. Key Results: Ro 61-8048 decreases consumption and preference for ethanol in both sexes exposed to the CIE model, an effect that was prevented by PNU-120596. The Ro 61-8048-induced decrease in ethanol consumption depends on the influx of kynurenine into the brain. Conclusion and Implications: Inhibition of KMO reduces ethanol consumption and preference in both male and female mice subjected to CIE model by a mechanism involving α7nAChR. Moreover, this centrally-mediated effect depends on the influx of peripheral kynurenine to the brain and can be prolonged by blocking the efflux of kynurenine from the brain. Here, for the first time, we demonstrate that the modulation of the kynurenine pathway is an effective strategy for the treatment of ethanol dependence in both sexe

Plan de formación docente de jóvenes investigadores pre- y postdoctorales del Departamento de Farmacología y Toxicología.

Los objetivos que se han alcanzado son los siguientes: 1. Teniendo en cuenta los resultados obtenidos durante el curso 2018-19 (además de los resultados obtenidos en el curso 2017-18) los participantes han alcanzado una formación por encima de lo esperado en Farmacología habiendo asistido a una media de 57% del curso en su primer año de participación (cuando lo estipulado en el Plan de Formacion Docente es del 30%). Además, han superado un 42,3% de la materia entre su primer y segundo año con una calificación media de 8,3. 2. Los jóvenes investigadores han realizado una media de 10 horas de prácticas docentes contabilizando aquellas dedicadas a la asistencia a prácticas como oyentes, el ensayo de las prácticas con tutores y la impartición misma de las sesiones de prácticas. El número de horas está muy limitado por el bajo número de horas prácticas en las asignaturas de Farmacología del Dpto. y el elevado número de jóvenes investigadores incorporados al Dpto. 3. Con todo lo anterior, los jóvenes investigadores han alcanzado la formación en competencias docentes y las horas realizadas han sido acreditadas a las respectivas autoridades de sus becas/contratos. Su participación en la docencia práctica les permitirá en el futuro solicitar un certificado de actividades docentes emitido por las autoridades académicas de la Facultad de Medicina que avalaran su experiencia docente en solicitudes de acreditación a las diferentes figuras de profesor ante la ANECA. Además, el Dpto. de Farmacología y Toxicología ha emitido informes detallados de Aptitud Docente en Farmacología reflejando su participación en el Plan de Formación Docente del Dpto. que podrán ser consideradas en solicitudes a puestos docentes en el futuro

Gestión de exámenes online. Base de datos de preguntas y desarrollo de software

Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaFALSEsubmitte

Base de datos de preguntas y actualización del software. Herramientas para la generación de exámenes presenciales u online

Depto. de Farmacología y ToxicologíaFac. de MedicinaFALSEsubmitte

Oxidized soluble guanylyl cyclase causes erectile dysfunction in alcoholic mice

Background and purposeAlcohol abuse has been associated with erectile dysfunction (ED), but the implicated molecular mechanisms are unresolved. This study analyses the role of alterations in soluble guanylyl cyclase (sGC) in ED.Experimental approachED was analysed in adult male C57BL/6J mice subjected to the Chronic Intermittent Ethanol (CIE) paradigm. Erectile function was assessed in anaesthetised mice in vivo by evaluating intracavernosal pressure (ICP) and in vitro in isolated mice corpora cavernosa (CC) mounted in a myograph. Protein expression and reactive oxygen species were analysed by western blot and dihydroethidium staining, respectively.Key resultsIn CIE mice, we observed a significant decrease in the relaxant response of the CC to stimulation of NO release from nitrergic nerves by electrical field stimulation, to NO release from endothelial cells by acetylcholine, to the PDE5 inhibitor sildenafil, and to the sGC stimulator riociguat. Conversely, the response to the sGC activator cinaciguat, whose action is independent of the oxidation state of sGC, was significantly enhanced in these CC. The responses to adenylyl cyclase stimulation with forskolin were unchanged. We found an increase in reactive oxygen species in the CC from CIE mice as well as an increase in CYP2E1 and NOX2 protein expression. In vivo pre‐treatment with tempol prevented alcohol‐induced erectile dysfunction.Conclusions and implicationsOur results demonstrate that alcoholic mice show ED in vitro and in vivo due to an alteration in the redox state of sGC and suggest that sGC activators may be effective in ED associated with alcoholism.Ministerio de Economía y Competitividad (España)Ministerio de Ciencia e Innovación (España)Ministerio deSanidad, Servicios Sociales e Igualdad (España)European CommissionUniversidad Complutense de MadridBanco SantanderDepto. de Farmacología, Farmacognosia y BotánicaFac. de MedicinaTRUEpubAPC financiada por la UC