Limited capability of MRI radiomics to predict primary tumor histology of brain metastases in external validation

Background Growing research demonstrates the ability to predict histology or genetic information of various malignancies using radiomic features extracted from imaging data. This study aimed to investigate MRI-based radiomics in predicting the primary tumor of brain metastases through internal and external validation, using oversampling techniques to address the class imbalance. Methods This IRB-approved retrospective multicenter study included brain metastases from lung cancer, melanoma, breast cancer, colorectal cancer, and a combined heterogenous group of other primary entities (5-class classification). Local data were acquired between 2003 and 2021 from 231 patients (545 metastases). External validation was performed with 82 patients (280 metastases) and 258 patients (809 metastases) from the publicly available Stanford BrainMetShare and the University of California San Francisco Brain Metastases Stereotactic Radiosurgery datasets, respectively. Preprocessing included brain extraction, bias correction, coregistration, intensity normalization, and semi-manual binary tumor segmentation. Two-thousand five hundred and twenty-eight radiomic features were extracted from T1w (± contrast), fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR), and wavelet transforms for each sequence (8 decompositions). Random forest classifiers were trained with selected features on original and oversampled data (5-fold cross-validation) and evaluated on internal/external holdout test sets using accuracy, precision, recall, F1 score, and area under the receiver-operating characteristic curve (AUC). Results Oversampling did not improve the overall unsatisfactory performance on the internal and external test sets. Incorrect data partitioning (oversampling before train/validation/test split) leads to a massive overestimation of model performance. Conclusions Radiomics models’ capability to predict histologic or genomic data from imaging should be critically assessed; external validation is essential

Default-Stimulation von CD4+ T-Zellen führt zu IL-25 produzierenden T-Zellen

Naive T-Helfer-Zellen sind Teil der erworbenen Immunantwort und können in unterschiedliche Effektor T-Zellen differenzieren. Das Paradigma des Dualsystems von Th1 und Th2 nahm in den letzten Jahren sein Ende, als weitere T Zell Populationen, nämlich Th17, Th9 und regulatorische Treg beschrieben wurden. Charakterisiert werden T-Helfer-Zellen durch eine für sie spezifische Zytokinproduktion. So bilden Th1 Zellen typischerweise IFNγ, Th2 bilden IL-4, IL-5 und IL-13. Bei Th17 Zellen entsteht das namengebende IL-17A, bei Th9 ist es neben dem IL-9 das IL-10. Treg Zellen zeichnen sich durch IL-10 und TGF-β aus. Neben dem speziellen Zytokinprofil werden die unterschiedlichen T-Helfer-Zellen durch spezifische Transkriptionsfaktoren determiniert. So transkribieren T-bet und Stat4 für Th1, GATA3 und Stat6 für Th2, RORγt und Stat3 für Th17, Foxp3 und Stat5 für Treg und Pu.1 für Th9. Bisher galt, dass das IL-25, ein Interleukin der IL-17 Familie, neben Th2 Zellen von Mastzellen und Epithelzellen produziert wird. In vorliegender Arbeit wurde eine IL-25 produzierende Zellgruppe identifiziert, die sich von anderen T-Helfer-Zellen abgrenzen lässt - die Th25 Zellen. Diese Zellen produzieren keines der für andere T-Helfer-Zellen typischen Interleukine und sie werden auch nicht durch Transkriptionsfaktoren bestimmt, die charakteristisch für bereits etablierte T-Helfer Populationen sind. Die durchgeführten Experimente mittels Zellkultur, quantitativer PCR, Durchflusszytometrie, Western Blot sowie Proliferationsassay definieren die in vitro Voraussetzungen, die für das Entstehen der IL-25 produzierenden T-Helfer-Zellen notwendig sind. Durch Stimulation des T-Zell-Rezeptors sowie CD28 Kostimulation und einer Kombination aus inhibitorischen Antikörpern gegen IL-4, IL-12 und IFNγ, die eine Differenzierung in Th1 und Th2 verhindern, wird eine naive CD4+ T-Zelle in die Th25 Richtung getrieben. Die durch „Default-Stimulation“ entstandene Zellpopulation zeichnet sich durch eine weitaus höhere Produktion von IL-25 als Th2 aus. Dies kann sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene nachgewiesen werden. Wie in einer FACS-Analyse gezeigt werden konnte, exprimieren Th25 Zellen im Gegensatz zu den regulatorischen T-Zellen kein Foxp3 und sind somit von diesen abzugrenzen. Neben Zytokinproduktion und Transkriptionsfaktorexpression wird eine T-Zelle durch ihren molekularen Phänotyp charakterisiert. Th25 Zellen zeigen eine langsamere Proliferation als Th1, Th2 oder Th17. Des Weiteren zeigen Th25 eine geringere Expression von CD25, CD62L und OX40 sowie eine höhere Expression von ICOS und etwa gleich viel CD69 und CD45RB im Vergleich zu naiven T-Helfer-Zellen. IL-25 spielt eine Rolle in der Immunantwort auf Parasiten und bei allergischen Reaktionen und ist in der Übergangsphase intestinaler Entzündung zu Fibrogenese hoch exprimiert. In weiterer Forschungsarbeit gilt es herauszufinden, unter welchen Bedingungen es zum Entstehen der Th25 Zellpopulation in vivo kommt, welcher Funktion diese Zellen in einer Immunantwort und den Pathologien wie Allergien, Organfibrose und chronischer Entzündung nachkommen und wie dies als therapeutischer Angriffspunkt zu nutzten ist

Fluorescein-guided resection of newly diagnosed high-grade glioma: Impact on extent of resection and outcome

Introduction Maximal resection of high-grade glioma (HGG) improves progression–free survival (PFS) and overall survival (OS). Fluorescein sodium (FL) in combination with the YELLOW 560 ​nm filter (Carl Zeiss Meditec, Germany) is a safe and feasible method of visualizing residual tumor tissue during brain tumor resection. Research question We hypothesized that use of FL positively influenced the volumetric extent of resection (EOR), PFS, and OS in patients undergoing resection of a newly diagnosed HGG. Materials and method Using a prospective HGG registry, we identified 347 patients (median age 62.4 years; 141 women) with preoperative high-quality magnetic resonance images for volumetric analysis. Resection was performed under white light in n ​= ​151 (43.5%, white-light group) and under FL-guidance in n ​= ​196 (56.5%, FL group). Sex, age, presurgical Karnofsky Performance Index (KPI), O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase-Gene (MGMT) status, and adjuvant treatment modalities were well balanced between the groups. Volumetric analysis was performed by quantifying pre- and postoperative tumor volume based on gadolinium-enhanced T1 sequences in a blinded fashion. Results In the FL group, postoperative tumor volume was significantly smaller (p ​= ​0.003); accordingly, quantitative EOR was significantly larger (p ​= ​0.003). Significantly more complete resections were achieved in the FL group than in the white-light group (p ​= ​0.003). The FL group showed significantly longer PFS (p ​= ​0.020) and OS (p ​= ​0.015, log rank testing). Multivariate Cox regression modelling showed age, presurgical KPI, MGMT status, and FL-guided resection to be independent prognostic factors for survival. Discussion and conclusion Compared to white-light resection, FL-guided resection of newly diagnosed HGG significantly improved EOR and prolonged OS

Opposite changes of regulatory T cell blood content may differentially contribute to atherosclerosis or lymphoproliferative disorders

Background. Chronic autoimmune inflammation in arterial wall may lead to atherosclerosis progression. Objective. The aim of this study was to investigate the association between Treg, Th17 and B1a cell blood frequencies as well as IgM autoantibodies to oxLDL and the abundance of carotid atherosclerosis. Material and methods. 18 patients with increased IMT (intima-media thickness) and 65 patients with different severity of carotid atherosclerotic plaques were included. Treg, Th17 and B1a cell blood frequencies were assessed via direct immunofluorescence staining and flow cytometry, oxLDL as well as IgM autoantibodies to oxLDL were measured with commercial kits. Results. We observed higher values of Treg in patients without carotid atherosclerosis. Patients with intact carotid arteries as compared to patients with mild atherosclerotic plaques had decreased Th1 levels. OxLDL IgM levels were higher in patients with intact carotid arteries. Patients who received statin treatment had higher levels of Treg. Immunophenotyping of B cells revealed two cases of monoclonal B-cell lymphocytosis and 1 case of B-CLL (B-cell chronic lymphocytic leukemia) in elderly patients with intact carotid arteries. Conclusion. We hypothesize that certain parameters of cell immunity may hamper atherosclerosis while protecting from lymphoproliferative disorders