Natural History of Liver Disease in a Large International Cohort of Children with Alagille syndrome:Results from The GALA Study

BACKGROUND: Alagille syndrome (ALGS) is a multisystem disorder, characterized by cholestasis. Existing outcome data are largely derived from tertiary centers and real-world data are lacking. This study aimed to elucidate the natural history of liver disease in a contemporary, international, cohort of children with ALGS.METHODS: Multicenter retrospective study of children with a clinically and/or genetically confirmed ALGS diagnosis, born Jan-1997 - Aug-2019. Native liver survival (NLS) and event-free survival rates were assessed. Cox models were constructed to identify early biochemical predictors of clinically evident portal hypertension (CEPH) and NLS.RESULTS: 1433 children (57% male) from 67 centers in 29 countries were included. 10 and 18-years NLS rates were 54.4% and 40.3%. By 10 and 18-years, 51.5% and 66.0% of ALGS children experienced ≥1 adverse liver-related event (CEPH, transplant or death). Children (&gt;6 and ≤12 months) with median total bilirubin (TB) levels between ≥5.0 and &lt;10.0 mg/dL had a 4.1-fold (95% CI 1.6 - 10.8) and those ≥10.0 mg/dL had an 8.0-fold (95% CI 3.4 - 18.4) increased risk of developing CEPH compared with those &lt;5.0 mg/dL. Median TB levels between ≥5.0 and &lt;10.0 mg/dL and &gt;10.0 mg/dL were associated with a 4.8 (95% CI 2.4 - 9.7) and 15.6 (95% CI 8.7 - 28.2) increased risk of transplantation relative to &lt;5.0 mg/dL. Median TB &lt;5.0 mg/dL were associated with higher NLS rates relative to ≥5.0 mg/dL, with 79% reaching adulthood with native liver (p&lt;0.001).CONCLUSIONS: In this large international cohort of ALGS, only 40.3% of children reach adulthood with their native liver. A TB &lt;5.0 mg/dL between 6-and-12-months of age is associated with better hepatic outcomes. These thresholds provide clinicians with an objective tool to assist with clinical decision-making and in the evaluation of novel therapies.</p

La ciclosporina nelle malattie autoimmuni del fegato: efficacia e sicurezza a medio e lungo termine.

Le malattie autoimmuni del fegato comprendono uno spettro di disordini progressivi a causa sconosciuta il cui meccanismo patogenetico è di natura autoimmune e che evolvono spontaneamente, attraverso la necrosi del parenchima epatico, verso un danno irreversibile della funzione dell’organo. Lo spettro delle malattie autoimmuni del fegato comprende l’epatite autoimmune in cui il bersaglio dell’attacco è l’epatocita, la colangite sclerosante autoimmune in cui il bersaglio è il colangiocita. Tra questi estremi esistono forme in cui coesistono il danno epatocitario e quello a carico dei dotti biliari che sono definite “sindromi da overlap”. Il trattamento è di tipo immunosoppressivo e persegue due obiettivi: la normalizzazione della funzione epatocellulare e il mantenimento di una condizione di remissione, tale da prevenire lo sviluppo di cirrosi e delle sue complicanze. La risposta al trattamento dipende dalla gravità all’esordio; ad ogni modo, oltre l’80% delle malattie autoimmuni del fegato risponde rapidamente alla terapia immunosoppressiva che deve essere iniziata tempestivamente per impedire la progressione di malattia. Il trattamento detto “convenzionale” dell’epatite autoimmune è costituito da dosi elevate di prednisone associate o meno ad azatioprina. Questo trattamento è, tuttavia, caratterizzato da un’elevata percentuale di recidive e dal rischio di sviluppare importanti effetti avversi, legati, prevalentemente, alle alti dosi di corticosteroide necessarie a controllare la malattia. Per tale motivo, negli anni, sono stati ricercati altri farmaci da utilizzare nel trattamento delle malattie autoimmuni del fegato e, ad oggi, una valida alternativa è rappresentata dalla ciclosporina. È stato infatti dimostrato, da diversi studi pubblicati negli ultimi 20 anni, come la ciclosporina sia in grado di permettere il recupero dall’insufficienza epatica nei bambini con malattie autoimmuni del fegato e di indurre e mantenere, in modo sicuro, la remissione clinica e bioumorale in questo gruppo di pazienti. Nonostante questo, essa è usata prevalentemente come trattamento ponte per il passaggio alla terapia convenzionale e la sua sicurezza ed efficacia a lungo termine sono sconosciute. Scopo di questo studio è stato di raccogliere ed analizzare i dati dei pazienti affetti da malattie autoimmuni del fegato (epatite autoimmune di tipo 1 e 2 e sindromi da overlap) afferenti all’U.O. di Epatologia e Gastroenterologia Pediatrica di Pisa, che abbiano ricevuto un trattamento con ciclosporina di una durata minima di 4 anni. Le finalità specifiche dello studio sono state quelle di valutare l’efficacia a medio e lungo termine della ciclosporina in relazione all’induzione di remissione di malattia e di prevenzione di recidive e di valutare gli eventuali effetti avversi, legati al suo utilizzo, in termini di tipologia, gravità e frequenza. Dei 20 pazienti arruolati nello studio 5 sono affetti da epatite autoimmune di tipo 1, 10 da un’epatite autoimmune di tipo 2 e 5 da sindrome da overlap. Il trattamento è stato iniziato ad una età media di 10,3 anni (range: 2,2 – 14,3 anni) e la durata media del trattamento è stata di 6,2 anni (range: 4 – 15,5 anni). Dall’analisi dei dati di questo studio è emerso che l’utilizzo della ciclosporina nel trattamento delle malattie autoimmuni del fegato e delle vie biliari in pazienti pediatrici ha un elevato profilo di efficacia e sicurezza a medio e lungo termine. In particolare, l’efficacia della ciclosporina nell’induzione e nel mantenimento della remissione clinica e bioumorale si è dimostra pari a quella del trattamento convenzionale. Gli effetti collaterali legati al farmaco, seppure presenti nel 60% dei pazienti sono risultati essere di grado lieve-moderato e ben tollerati nel l’88% casi; solo nel 12% dei casi si è resa necessaria la sospensione della somministrazione di ciclosporina. Ad ogni modo tutti gli effetti avversi sono stati risolutivi, o spontaneamente, o alla riduzione della dose di farmaco somministrato o alla sua sospensione e non hanno determinato sequele in alcun caso. La terapia con ciclosporina nelle malattie autoimmuni del fegato può quindi essere effettuata in modo sicuro ed efficace, non solo come breve trattamento ponte alla terapia con prednisone e azatioprina, ma anche come trattamento di mantenimento di lunga durata. La tollerabilità del trattamento prolungato con tale farmaco e i rari effetti avversi di grado severo rendono questo trattamento una valida alternativa al ben noto trattamento convenzionale che al pari di efficacia, non è tuttavia scevro da effetti collaterali. Il monitoraggio della comparsa di eventuali effetti avversi, ed in particolare la valutazione della funzione renale, rimangono comunque punti cardine durante l’ultilizzo della ciclosporina

Ipertransaminasemia in corso di malattie autoimmuni

Elevated liver enzymes in the context of an autoimmune disorder may suggest the presence of an isolated autoimmune liver disease, of a liver disease related to an autoimmune gut disorder or to a systemyc autoimmune disease. Autoimmune hepatitis and cholangitis are the most common autoimmune liver diseases associated with the presence of serum autoantibodies and hypergammaglobulinemia

Alterazione degli enzimi epatici

Una chiave di lettura diagnostica delle principali cause di alterazione degli enzimi epatici nel bambino è discussa in questo capitolo

Malattie croniche epatobiliari

• I bambini con malattia cronica del fegato hanno un elevato rischio di malnutrizione. • La natura della malnutrizione è multifattoriale: deriva dal ridotto apporto di nutrienti, dal malassorbimento, dall’aumento della spesa energetica a riposo e dalle anomalie del metabolismo dei differenti substrati. • Le metodiche comunemente in uso sottostimano il numero di pazienti malnutriti. • Lo scopo del supporto nutrizionale è di prevenire e trattare la malnutrizione fornendo un adeguato apporto calorico e di azoto sufficiente per la sintesi proteica, ripristinando lo squilibrio aminoacidico plastico e prevenendo il deficit di vitamine e di oligoelementi

Capitolo 55. Malattie autoimmuni del fegato

Il capitolo illustra le principali malattie autoimmuni del fegato in età pediatric

Novità in tema di colestasi genetiche "epatocellulari"

Le colestasi genetiche “epatocellulari” sono un gruppo eterogeneo di disordini ereditari della biosintesi, secrezione e/o del circolo entero-epatico degli acidi biliari, dovuta a malfunzione o assenza della proteina responsabile. Il progresso della conoscenza in questo campo è stato tumultuoso nell’ultima decade, numerose entità sono state caratterizzate; le più comuni e note sono le colestasi progressive familiari dove, ad essere perturbata, è la secrezione dei componenti della bile per mutazione di proteine trasportatrici di membrana. L’articolo descriverà in particolare le entità patologiche più recentemente descritte: 1. Il difetto della proteina NTCP, co-trasportatore sodio taurocolato, situato sul versante sinusoidale dell’epatocita, e incaricata di assicurare il re-uptake degli acidi biliari. La mutazione di questa proteina è stata recentemente decritta in un paziente con ipercolanemia e deficit di vitamine liposolubili e completa il quadro dei difetti del circolo entero-epatico; 2. Il difetto della proteina TJP2, che si localizza nel contesto delle tight junction con funzione di impedire il reflusso della bile per via paracellulare. Recentemente è stata pubblicata una casistica di 8 pazienti con malattia colestatica grave e progressiva che, a pieno titolo, va ad aggiungersi al gruppo delle colestasi familiari progressive a GGT normali; 3. La malattia da inclusione dei microvilli, è un grave disordine ereditario che comporta diarrea intrattabile da insufficienza funzionale dell’enterocita e, sovente, colestasi cronica. Ne è stato recentemente elucidato il meccanismo molecolare da ascriversi alla mutazione della proteina MY05B implicata nel corretto trafficking degli endosomi, che comporta il mancato direzionamento della proteina BSEP verso il polo canalicolare dell’epatocita e lo sviluppo di una colestasi epatocellulare a GGT normali. Infine, l’ultima parte dell’articolo sarà dedicato alla descrizione dei risultati dell’utilizzo di farmaci chaperone, che sono in grado di ripristinare parzialmente la corretta espressione della BSEP mutata in alcuni casi di colestasi progressiva familiare (PFIC) tipo 2

The Best Choice for Second-line Agent in Standard Treatment-refractory Children with Autoimmune Hepatitis

cyclosporin is suggested as the drug of choice in these patient

Is liver steatosis diagnostic of non-alcoholic fatty liver disease in patients with hereditary fructose intolerance?

Risk of patients with Hereditary Fructose intolerance to develop Non alchoolic fatty liver diseas