INNODIA Master Protocol for the evaluation of investigational medicinal products in children, adolescents and adults with newly diagnosed type 1 diabetes

Background The INNODIA consortium has established a pan-European infrastructure using validated centres to prospectively evaluate clinical data from individuals with newly diagnosed type 1 diabetes combined with centralised collection of clinical samples to determine rates of decline in beta-cell function and identify novel biomarkers, which could be used for future stratification of phase 2 clinical trials. Methods In this context, we have developed a Master Protocol, based on the “backbone” of the INNODIA natural history study, which we believe could improve the delivery of phase 2 studies exploring the use of single or combinations of Investigational Medicinal Products (IMPs), designed to prevent or reverse declines in beta-cell function in individuals with newly diagnosed type 1 diabetes. Although many IMPs have demonstrated potential efficacy in phase 2 studies, few subsequent phase 3 studies have confirmed these benefits. Currently, phase 2 drug development for this indication is limited by poor evaluation of drug dosage and lack of mechanistic data to understand variable responses to the IMPs. Identification of biomarkers which might permit more robust stratification of participants at baseline has been slow. Discussion The Master Protocol provides (1) standardised assessment of efficacy and safety, (2) comparable collection of mechanistic data, (3) the opportunity to include adaptive designs and the use of shared control groups in the evaluation of combination therapies, and (4) benefits of greater understanding of endpoint variation to ensure more robust sample size calculations and future baseline stratification using existing and novel biomarkers

Gene expression signature predicts rate of type 1 diabetes progressionResearch in context

Summary: Background: Type 1 diabetes is a complex heterogenous autoimmune disease without therapeutic interventions available to prevent or reverse the disease. This study aimed to identify transcriptional changes associated with the disease progression in patients with recent-onset type 1 diabetes. Methods: Whole-blood samples were collected as part of the INNODIA study at baseline and 12 months after diagnosis of type 1 diabetes. We used linear mixed-effects modelling on RNA-seq data to identify genes associated with age, sex, or disease progression. Cell-type proportions were estimated from the RNA-seq data using computational deconvolution. Associations to clinical variables were estimated using Pearson's or point-biserial correlation for continuous and dichotomous variables, respectively, using only complete pairs of observations. Findings: We found that genes and pathways related to innate immunity were downregulated during the first year after diagnosis. Significant associations of the gene expression changes were found with ZnT8A autoantibody positivity. Rate of change in the expression of 16 genes between baseline and 12 months was found to predict the decline in C-peptide at 24 months. Interestingly and consistent with earlier reports, increased B cell levels and decreased neutrophil levels were associated with the rapid progression. Interpretation: There is considerable individual variation in the rate of progression from appearance of type 1 diabetes-specific autoantibodies to clinical disease. Patient stratification and prediction of disease progression can help in developing more personalised therapeutic strategies for different disease endotypes. Funding: A full list of funding bodies can be found under Acknowledgments

Pierre et Marie Curie. Papiers. II — PAPIERS ET CORRESPONDANCE. LXXIX-CI Pierre et Marie Curie. Lettres reçues. C Tabouis -Vouillemin.

Curie, Marie Sklodowska, Mme Pierre. PapiersCurie, Pierre. Note(s) prises à des coursEnseignement. Cours professé par Émile SarrauEnseignement. Note(s) de cours prises par Pierre CurieInstitut du radium. manuscrit(s) provenant de luiJournal. Marie Curie (avril 1906-avril 1907)Labouisse, Ève Curie, Mme Henry Richardson. Manuscrit(s) provenant d'elleLangevin, Hélène Joliot-Curie, Mme Michel. Manuscrit(s) provenant d'elleSarrau, Émile, membre de l'Institut, ingénieur. Note(s) prises à son coursSciences. Papiers scientifiques. Pierre et Marie CurieContient : Tabouis, Geneviève Le Quesne, Mme Robert, journaliste. Lettre(s) ; Talbot, Hayden. Lettre(s) ; Tanaka, S., physicien. Lettre(s) ; Tanaka, S., physicien. Lettre(s) reçue(s) ; Tattegrain, André, conseiller municipal de Paris. Carte(s) ; Taylor, George F.. Lettre(s) ; Taylor & Francis, éditeurs du Philosophical Magazine. Lettre(s) ; Taylor & Francis, éditeurs du Philosophical Magazine. Lettre(s) reçue(s) ; Raýman, Bohuslaw, chimiste. Lettre(s) ; Tchécoslovaquie. Académie de l'Empereur François-Joseph.. Lettre(s) ; Tchécoslovaquie. Ministère des Travaux publics.. Lettre(s) ; Tchécoslovaquie. Ministère des Travaux publics.. Lettre(s) reçue(s) ; Tchécoslovaquie. Société royale des sciences et des lettres de Bohême.. Lettre(s) ; Tchécoslovaquie. Société royale des sciences et des lettres de Bohême.. Lettre(s) reçue(s) ; Tcheng, Cheng. Lettre(s) ; Tcheng, Cheng. Lettre(s) reçue(s) ; Teinturier, R.. Lettre(s) ; Teinturier, R.. Lettre(s) reçue(s) ; Teixier, Henri. Lettre(s) ; Teixier, Henri. Lettre(s) reçue(s) ; Temps (Le). Lettre(s) reçue(s) ; Terquem, Henri. Lettre(s) ; Terquem, Henri. Lettre(s) reçue(s) ; Holweck, Fernand, physicien. Lettre(s) reçue(s) ; Holweck, Fernand, physicien. Lettre(s) ; Thackara, A. M., consul général des États-Unis en France. Carte(s) ; Theile, Albert, journaliste. Lettre(s) ; Theillaumat, H., Mme G. Lettre(s) ; Theillaumat, H., Mme G. Lettre(s) reçue(s) ; Theml, Franz. Lettre(s) ; Thévenin, Docteur Charles. Lettre(s) ; Thewlis, Malford Wilcox. Lettre(s) ; Thézard, Paul. Lettre(s) ; Thézard, Paul. Lettre(s) reçue(s) ; Thèze, Marquis de. Lettre(s) ; Thèze, Marquis de. Lettre(s) reçue(s) ; Thibaud, Jean. Lettre(s) ; Thiébaut, Napoléon-Eugène-Émile, diplomate. Lettre(s) ; Thofehrn, Herbert. Lettre(s) reçue(s) ; Thomas, Charles C., journaliste. Lettre(s) ; Thomas, Charles C., journaliste. Lettre(s) reçue(s) ; Thompson, Robert H.. Lettre(s) ; Thompson, Robert H.. Lettre(s) reçue(s) ; Thomson, Sir Joseph John, physicien. Lettre(s) ; Thomson, Lady Joseph John. Carte(s) ; Thomson son and Laidlaw, tailleurs à Glasgow. Lettre(s) ; Cremer, M., de la compagnie Thomson Houston. Lettre(s) ; Thorpe, Jocelyn Field, chimiste. Lettre(s) ; Thorpe, Jocelyn Field, chimiste. Lettre(s) reçue(s) ; Thuillier-Landry, Docteur L.. Lettre(s) ; Thuillier-Landry, Docteur L.. Lettre(s) reçue(s) ; Thurneyssen, Mlle M.. Lettre(s) reçue(s) ; Tisdale, W. E.. Lettre(s) ; Tisdale, W. E.. Lettre(s) reçue(s) ; Titulesco, Nicolae, homme politique. Lettre(s) ; Tolkowsky, Marcel, ingénieur. Lettre(s) ; Tolkowsky, Marcel, ingénieur. Lettre(s) reçue(s) ; Tomarkin, L. W.. Lettre(s) ; Tomarkin, L. W.. Lettre(s) reçue(s) ; Trabacchi, G. C.. Lettre(s) ; Tracy, Docteur Martha. Lettre(s) ; Tracy, Docteur Martha. Lettre(s) reçue(s) ; Tran Mong Bach. Lettre(s) ; Tran Mong Bach. Lettre(s) reçue(s) ; Treillard, Odon, fabricant de pipes. Lettre(s) ; Treillard, Odon, fabricant de pipes. Lettre(s) reçue(s) ; Trillat, Jean-Jacques, membre de l'Institut. Lettre(s) reçue(s) ; Trimurti, N.. Lettre(s) ; Trow, Waldo Duane. Lettre(s) ; Trow, Waldo Duane. Lettre(s) reçue(s) ; Trowbridge, Augustus. Carte(s) ; Truillé (M. et Mme Jean). Lettre(s) ; Truillé (M. et Mme Jean). Lettre(s) reçue(s) ; Tsai, Y. B., recteur de l'université de Pékin. Carte(s) ; Tuffier, Professeur Théodore, de l'Académie de médecine. Lettre(s) ; Tuffier, Professeur Théodore, de l'Académie de médecine. Lettre(s) reçue(s) ; Tufts, James Hayden, président de l'université de Chicago. Lettre(s) ; Turauskas, Édouard, journaliste. Lettre(s) ; Turauskas, Édouard, journaliste. Lettre(s) reçue(s) ; Turner, Abby H.. Lettre(s) ; Turpain, Albert, physicien. Lettre(s) ; Tygodnik Illustrowany. Lettre(s) ; Tyson, Russell. Carte(s) ; Uhler, Mrs Horace Scudder. Carte(s) ; Barbier-Hugo, Mme L., vice-présidente de la Croix-Rouge française. Lettre(s) ; Union des Femmes de France. Lettre(s) ; Beauregard, Mme A., directrice de l'Union des femmes de France. Lettre(s) ; Chardayre, Mme B.. Lettre(s) ; Union des Femmes de France. Lettre(s) reçue(s) ; Chardayre, Mme B.. Lettre(s) reçue(s) ; Bachelet, Mme D., de la Croix-Rouge française. Lettre(s) ; Union Générale des Élèves Techniciens. Lettre(s) ; Union Générale des Élèves Techniciens. Lettre(s) reçue(s) ; Union Rationaliste. Document(s) la concernant ; Upmark, Eva. Lettre(s) ; Urbain, Georges, membre de l'Institut, physicien. Lettre(s) ; Urbain, Pierre. Lettre(s) ; Oldenbourg, Sergiei F.. Lettre(s) ; Oldenbourg, Sergiei F.. Lettre(s) reçue(s) ; Merrill, Docteur Théodore C.. Lettre(s) ; Merrill, Docteur Théodore C.. Lettre(s) reçue(s) ; Usines métallurgiques de la Basse-Loire. Lettre(s) ; Utagawa, Kin, journaliste. Lettre(s) ; Vaillant, Pierre, physicien. Lettre(s) ; Valbel, Roger. Lettre(s) reçue(s) ; Valbreuze, Robert de. Lettre(s) reçue(s) ; Merzbach, Alice Reitlinger, Mme Georges, pseud. Alice-George Vallières. Lettre(s) ; Merzbach, Alice Reitlinger, Mme Georges, pseud. Alice-George Vallières. Lettre(s) reçue(s) ; Valobra, Alfredo. Lettre(s) ; Valobra, Alfredo. Lettre(s) reçue(s) ; Valot, Docteur Guy. Lettre(s) ; Valot, Docteur Guy. Lettre(s) reçue(s) ; Vals, Vincent. Lettre(s) ; Vals, Vincent. Lettre(s) reçue(s) ; Van Aubel, Edmond. Carte(s) ; Van Dyke, Paul, historien. Lettre(s) ; Van Lint, Victor, ingénieur. Lettre(s) ; Van Lint, Victor, ingénieur. Lettre(s) reçue(s) ; Van Steenbrugghe, A., fabricant d'instruments de chirurgie. Lettre(s) ; Van Steenbrugghe, A., fabricant d'instruments de chirurgie. Lettre(s) reçue(s) ; Vantongerloo, Georges, sculpteur et peintre. Lettre(s) ; Vantongerloo, Georges, sculpteur et peintre. Lettre(s) reçue(s) ; Varona, Jerónimo Vecino. Lettre(s) ; Zawadzki, Jozef. Lettre(s) ; Lesniowski, Docteur Antoni. Lettre(s) ; Orlowski, Docteur Witold. Lettre(s) ; Kochanowski, Jan. Lettre(s) ; Kalinowski, recteur de l'université libre de Varsovie. Télégramme(s) ; Vendel, Docteur S. N.. Lettre(s) reçue(s) ; Venkataramaiah, Yechuri, physicien. Lettre(s) ; Venkayya, P., géologue. Lettre(s) ; Vernadsky, Wladimir, physicien. Lettre(s) ; Verneau, Docteur René. Lettre(s) ; Verone, Salvador. Lettre(s) ; Verone, Salvador. Lettre(s) reçue(s) ; Verschaffelt, Jules Émile. Lettre(s) ; Verschaffelt, Jules Émile. Lettre(s) reçue(s) ; Viborel, Lucien. Lettre(s) ; Vie (La) universitaire. Lettre(s) ; Vie (La) universitaire. Documents ; Viellard, L. Le Couteulx Du Molay, Mme Louis. Lettre(s) ; Viellard, L. Le Couteulx Du Molay, Mme Louis. Lettre(s) reçue(s) ; Vienne (Autriche). Uvachrom-Union.. Lettre(s) ; Vienne (Autriche). Uvachrom-Union.. Lettre(s) reçue(s) ; Viénot, Jacques. Lettre(s) ; Viénot, Jacques. Lettre(s) reçue(s) ; Viereck, George Sylvester. Lettre(s) ; Viereck, George Sylvester. Lettre(s) reçue(s) ; Vigouroux, Docteur Adrien. Lettre(s) ; Villat, Henri, membre de l'Institut. Lettre(s) ; Vilno (Lithuanie). Association des étudiants en chimie.. Lettre(s) ; Volterra, Vito, homme politique. Lettre(s) ; Vouillemin, Général Charles-Ernest. Carte(s)Numérisation effectuée à partir d'un document de substitution