Neuroendocrine Tumours: a Literature Review

Neuroendocrine tumours (NETs) are a heterogeneous group of malignant neoplasms with diverse morphology and nomenclature. Well-differentiated NETs were historically termed carcinoid tumours, which entailed abundant confusion and misclassification. Cross body-localised NETs have been described from the central nervous system, respiratory and gastrointestinal tracts, larynx, thyroid, skin, breast and urogenital system. The evidence on NET prevalence is diverse, with selected sources estimating a 0.5% rate among total malignancies diagnosed. Carcinoid syndrome is a known important associate of NETs. Its presence resulting from the amine and peptide hypersecretion often facilitates the NET diagnosis, and curative surgery becomes a treatment of choice, if technically feasible. Adjuvant therapy is ambiguous. When surgery is impractical due to a usually advanced NET at diagnosis, drug therapy is adopted to relief symptoms and control the disease

Hepatocellular Carcinoma: Aetiology and Mechanisms of Development. A Literature Review

Liver cancer remains a global challenge of healthcare, with the incidence growing worldwide. According to various authors, over 1 million patients will be diagnosed with liver cancer each year by 2025. The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our understanding of the HCC pathophysiology and drivers tends to improve, it is still distant from translation into clinical practice. About 25 % of HCC cases are associated with variant mutations. HCC pathophysiology is a complex multi-step process. The interaction of various factors underlies the early stages of malignant hepatocyte transformation towards the development of HCC. Overall, about 20–25 % of HCC patients have at least one potential driver mutation. Obesity should also be noted as being associated with a higher risk of HCC and various other cancers. Despite many issues in the HCC pathogenesis being already known, the unresolved questions remain. Modern molecular genetic diagnostics and animal modelling of malignant tumours are expanding our horizons of knowledge in this field

Предикторы первично-множественных злокачественных новообразований. Обзор литературы

The present paper considers the predictors of multiple primary malignancies. The multiple primary malignancies are often induced by genetic predisposition and familial cancer syndromes, environmental carcinogens and bad habits (e.g. tobacco and alcohol abuse), immunodeficiency and infectious diseases, carcinogens occurring as a result of various treatments, etc. Germinal mutations are considered to be one of the causes of primary cancer — they increase the risk of various multiple primary malignancies. Hereditary cancers are characterized by a strong family history, early age of onset and occurrence of multiple primary malignancies. The paper considers various mechanisms of multiple primary malignancies with an emphasis on the effect of carcinogens in carriers of pathogenic genes on cancer development. In proven cases, when patients are exposed to multiple carcinogens, they should be aware of possible late and long-term effects of treatment and their symptoms, as well as secondary malignancies that might occur. When the main predictors of carcinogenesis are manageable, and primary preventive measures can be taken, the hereditary malignancies require postexposure prophylaxis. In addition to specific recommendations for the prevention of primary cancers, it is essential to follow recommendations for the prevention of second primary cancers.В статье рассмотрены предикторы первично-множественных злокачественных новообразований. Причинами первично-множественных злокачественных новообразований часто являются наличие генетической предрасположенности и семейные раковые синдромы, канцерогены окружающей среды и вредные привычки (например, табак, употребление алкоголя), наличие иммунодефицита и инфекционные заболевания, канцерогены, формирующиеся при применении различных методов лечения и т.д. Одной из причин возникновения первичного рака являются герминальные мутации, которые повышают риск развития различных первично-множественных злокачественных новообразований. Для наследственного рака характерен отягощенный семейный анамнез, ранний возраст начала и появление первично-множественных злокачественных новообразований. В статье рассмотрены различные механизмы развития первично-множественных злокачественных новообразований, особый акцент сделан на влияние канцерогенов у носителей патогенных генов, способствующих развитию рака. При воздействии на пациента множества канцерогенов важно, чтобы пациенты с уже установленным диагнозом имели информацию о возможных поздних и долгосрочных последствиях лечения и их симптомах, а также о возможном возникновении вторых злокачественных новообразований. Если основные предикторы канцерогенеза управляемы и можно проводить первичные профилактические мероприятия, то по отношению к наследственным злокачественным новообразованиям важное значение имеет вторичная профилактика. В дополнение к рекомендациям, которые специфичны для профилактики первичного рака, важно следовать рекомендациям по профилактике второго первичного рака

Ингибиторы иммунных контрольных точек при уротелиальной карциноме (обзор литературы)

Bladder cancer is globally considered as one of the most aggressive neoplasms. Traditionally, first-line therapy for metastatic urothelial carcinoma has remained unchanged over the past decades and has been based on combinations of cisplatin. Unfortunately, almost all patients eventually progress and die from bladder cancer, despite the initial response associated with cisplatin-based combinations. Immune checkpoint inhibitors are becoming an increasingly widely used therapeutic option in many solid tumors. In bladder cancer, a high level of programmed death-ligand is determined by rapidly progressive and aggressive tumors and unsatisfactory survival rates. Although checkpoint inhibitors are effective in metastatic urothelial bladder cancer, only a small proportion of treated patients receive a clear benefit, while a large number of patients experience significant side effects and toxicity without improving quality of life or surviving. None of the available biomarkers at this point was associated with response rates. There is evidence of an correlation between PD-L1 expression, the efficacy of immune checkpoint inhibitors, and treatment outcomes in patients with bladder cancer. A major paradigm shift in bladder cancer medicine has followed the FDA approval of avelumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, and nivolumab for the treatment of patients with metastatic urothelial carcinoma previously treated with chemotherapy. Combining classical clinicopathological parameters with data obtained via information technology, together with genomic profiling, could be the future of personalized therapy for bladder cancer.Рак мочевого пузыря считается одним из самых агрессивных новообразований во всем мире. Терапия первой линии метастатической уротелиальной карциномы оставалась неизменной на протяжении последних десятилетий и основывалась на комбинациях цисплатина. К сожалению, почти все пациенты в конечном счете прогрессируют и умирают от рака мочевого пузыря, несмотря на первоначальный ответ, связанный с комбинациями на основе цисплатина. Ингибиторы иммунных контрольных точек становятся все более широко используемым терапевтическим вариантом при многих солидных опухолях. При раке мочевого пузыря высокий уровень лиганда запрограммированной смерти связан с быстро прогрессирующими и агрессивными опухолями с неудовлетворительными показателями выживаемости. Хотя ингибиторы контрольных точек эффективны при метастатическом уротелиальном раке мочевого пузыря, лишь небольшая часть пролеченных пациентов получает явную пользу, в то время как большое число пациентов получают значительные побочные эффекты и токсичность без улучшения качества жизни или выживаемости. Ни один имеющийся биомаркер на этот момент не был связан с частотой ответов. Имеются данные о связи между экспрессией PD-L1, эффективностью ингибиторов иммунных контрольных точек и результатами лечения пациентов с раком мочевого пузыря. Серьезный сдвиг парадигмы в медицине рака мочевого пузыря был связан с одобрением FDA авелумаба, пембролизумаба, дурвалумаба, атезолизумаба и ниволумаба для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию. Сочетание классических клинико-патологических параметров с данными, полученными с помощью информационных технологий, вместе с геномным профилированием может стать будущим персонализированной терапии рака мочевого пузыря

Эрибулин в реальной клинической практике при метастатическом раке молочной железы

Breast cancer is the most common cancer in women, both in the Russian Federation and in the United States. Eribulin is a new microtubule inhibitor, used in the USA, Europe and other countries around the world to treat patients with advanced or metastatic breast cancer, resistant to other lines of therapy. Eribulin mesylate is a structurally simplified, synthetic analogue of halichondrin B, a substance derived from a marine sponge Halichondria okadai. The mechanism of action: eribulin inhibits the microtubule dynamics, binds to the plus ends of microtubules and inhibits microtubule growth in interphase cells, without affecting the shortening phase and tubulin sequesters into nonproductive aggregates, leading to G2/M cell-cycle block and eventual apoptotic cell death after prolonged mitotic blockage. A wide variety of patients with a number of comorbidities and lower functional status are treated in actual clinical practice. The reported data suggest that eribulin has demonstrated comparable results to the EMBRACE study for a wider and more diverse cohort of patients. Further studies of eribulin in actual clinical practice will certainly provide new opportunities for the treatment of metastatic breast cancer.Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин как в Российской Федерации, так и в США. Эрибулин, новый ингибитор динамики микротрубочек, используется в США, Европе и других странах по всему миру для лечения пациенток с прогрессирующим или мРМЖ, которые резистентны для других линий терапии. Мезилат эрибулина представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог галихондрина В, натурального продукта, выделенного из морской губки Halichondria okadai. Механизм действия эрибулина — подавление динамики микротрубочек. Он связывается с плюсовыми концами микротрубочек и подавляет рост микротрубочек в межфазных клетках, не влияя на фазу укорочения и секвестры тубулина в непродуктивные агрегаты, приводящие к G2/M блокировке клеточного цикла и, в конечном счете, апоптозу после длительной митотической блокировки. В реальной клинической практике лечение получают самые разнообразные пациентки с массой сопутствующей патологии и более низким функциональным статусом. Приведенные данные свидетельствуют, что эрибулин продемонстрировал сопоставимые результаты с исследованием EMBRACE для более широкой и разнообразной когорты пациентов. Дальнейшие исследования эрибулина в реальной клинической практике, безусловно, откроют новые возможности в терапии метастатического РМЖ.

Атезолизумаб и бевацизумаб у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в реальной клинической практике

   Randomized clinical trials and actual clinical practice differsignificantly. Evidence-based medicine develops new agents referring to, primarily, pharmaceutical findings, preclinical studies and, most importantly, randomized clinical trials. Hepatocellular carcinoma is the most common primary malignancy of the liver, and one of the main causes of fatal outcomes among cancer patients worldwide, including in the Asia-Pacific region, with an estimated 800,000 deaths annually. For more than 10 years, sorafenib, a tyrosine kinase inhibitor, was the only authorized treatment for advanced hepatocellular carcinoma. The next stage in the development of drug therapy for hepatocellular carcinoma involved immune checkpoint inhibitors. The combination of atezolizumab with bevacizumab in the phase III trial (IMbrave150) improved outcomes of advanced hepatocellular carcinoma, such as overall survival and progression-free survival (6.8 versus 4.3). The paper presents the trials of atezolizumab and bevacizumab combination, demonstrates comparable data on the treatment of patients with HCC in real clinical practice and data on the phase III IMbrave150. To further analyze the efficacy of the combination of atezolizumab and bevacizumab, prospective clinical trials should include heterogeneous patient groups.   Рандомизированные клинические исследования и реальная клиническая практика имеют много различий. Создание новых лекарственных средств во время доказательной медицины основано прежде всего на фармацевтических разработках, проведении доклинических исследований и, самое основное, рандомизированных клинических исследованиях. Гепатоцеллюлярная карцинома является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью печени и одной из ведущих причин смертности среди онкологических пациентов во всем мире с примерным количеством 800 000 смертей ежегодно. Более 10 лет тирозинкиназный ингибитор сорафениб был единственным зарегистрированным средством лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы. Следующим этапом развития лекарственной терапии гепатоцеллюлярной карциномы явилась терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета. Комбинация атезолизумаба с бевацизумабом в исследовании III фазы (IMbrave150) улучшила результаты лечения распространенной гепатоцеллюлярной карциномы, такие как общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (6,8 против 4,3). Приведенные в статье исследования комбинации атезолизумаба и бевацизумаба демонстрируют сопоставимые данные при лечении пациентов с ГЦК в реальной клинической практике и в исследовании III фазы IMbrave150. Проспективные клинические испытания, которые включают разнородные группы пациентов, необходимы для дальнейшего анализа эффективности комбинации атезолизумаба и бевацизумаба

Клинический случай лечения метастатического почечноклеточного рака комбинацией ниволумаба с кабозантинибом в рутинной клинической практике

According to GLOBOCAN, there were about 18 million new cases of cancer and 9.6 million deaths from malignancies worldwide in 2018. Renal cell carcinoma is a malignant tumor characterized by the loss of the VHL gene, which leads to increased angiogenesis. The potential of immuno-oncology and anti-angiogenic drugs has significantly improved outcomes for patients with metastatic renal cell carcinoma. The phase III CheckMate 9ER study compared the efficacy and safety of nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib in the first-line treatment of patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. The advantages of nivolumab plus cabozantinib over sunitinib in terms of progression-free survival, overall survival, and objective response rate were generally similar across subgroups based on IMDC risk, PD-L1 expression, and the presence or absence of bone metastases. We present a case report of metastatic renal cell carcinoma. The patient has been on cabozantinib plus nivolumab therapy for 12 months, with a partial response achieved. Treatment was well tolerated; the profile of adverse events was consistent with that in the clinical study.По данным GLOBOCAN, в 2018 году зарегистрировано около 18 миллионов новых случаев рака и 9,6 миллионов смертей от злокачественных новообразований во всем мире. Почечно-клеточный рак представляет собой опухоль, характеризующуюяся потерей гена VHL, и эта потеря приводит к усилению ангиогенеза. Возможности применения иммуноонкологических и антиангиогенных препаратов значительно улучшили результаты лечения пациентов с метастатическим почечно-клеточный раком. Исследование III фазы CheckMate 9ER посвящено сравнению эффективности и безопасности комбинации ниволумаба с кабозантинибом и сунитиниба в терапии первой линии пациентов со светлоклеточным метастатическим почечно-клеточным раком. Преимущества комбинации ниволумаба и кабозантиниба в сравнении с сунитинибом в отношении отсутствия прогрессирования, общей выживаемости и частоты объективных ответов в целом были одинаковыми в подгруппах, включая группу риска по IMDC, экспрессию опухолевого PD-L1 и наличие или отсутствие метастатического поражения костной ткани. Приведено клиническое наблюдение лечения пациента с метастатическим почечно-клеточным раком. В настоящее время пациенту на протяжении 12 месяцев продолжается терапия кабозантинибом и ниволумабом, сохраняется частичный ответ. Переносимость терапии удовлетворительная, спектр нежелательных явлений соответствует таковому в клиническом исследовании

Случай первично множественного синхронного радиоиндуцированного рака в клинической практике

There is an increase in the number of patients with secondary malignant neoplasms. In addition, in some subgroups after radical cancer treatment, the lifetime risk of developing secondary malignant neoplasms can be as high as 33 %. Secondary malignancies remain an important cause of death in patients who have received radical cancer treatment. The presented clinical case demonstrates the risk of developing primary multiple malignant neoplasms after radiation therapy and chemotherapy. A 39-year-old patient with diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma underwent definitive treatment including chemo-and radiotherapy. Ten years later, the patient developed the induced multiple malignant tumors: a malignant neoplasm of the heart — myofibrosarcoma of the right ventricle with invasion of the anterior wall of the right ventricle Stage IIIB G2T3N0M0, left breast cancer Stage IIIA T3N2M0. The choice of treatment tactics for this category of patients remains particularly difficult.В структуре заболеваемости наблюдается рост числа пациентов с вторичными злокачественными новообразованиями. Кроме того, в отдельных подгруппах после радикального лечения рака пожизненный риск развития вторичных злокачественных новообразований может достигать 33 %. Вторичные злокачественные новообразования остаются важной причиной смерти пациентов, получивших радикальное лечение по поводу рака. Представленный клинический случай демонстрирует развитие первично-множественных злокачественных новообразований после лучевой терапии и химиотерапии. Пациентка в 39 лет по поводу диффузной крупноклеточной В-клеточной неходжскинской лимфомы прошла радикальный курс лечения. Через 10 лет у пациентки были выявлены радиоиндуцированные первично множественные опухоли: злокачественная миофибросаркома правого желудочка сердца IIIB стадии — G2T3N0M0, рак левой молочной железы IIIA стадии — T3N2M0. Определение тактики лечения для данной категории больных остается особенно сложным

Перспективы PARP-ингибиторов при лечении BRCA-ассоциированного рака поджелудочной железы. Обзор литературы

Pancreatic adenocarcinoma has a  5-year overall survival rate of 9 %, with an outlook of becoming the second leading cause of cancer mortality in the USA by 2030. Familial pancreatic cancer and genetic predisposition syndromes have attracted more interest in the perspective of targeted therapy. Various authors estimate genetic causes to account for 10–15 % of pancreatic cancers. The BRCA gene mutations comprise the today’s most relevant genetic predisposition syndrome. The frequency of BRCA1/2 and PALB2 germinal mutations in patients with pancreatic adenocarcinoma constitutes about 5–9 %. Over recent years, PARP inhibitors (PARPi) have composed a new targeted therapy class with a significant effect in breast and ovarian cancers. With the mechanism of action of the PARP inhibitor and platinum drugs targeting different DNA repair pathways, their combination therapy has been suggested as promising. We report studies of a combination treatment with veliparib, gemcitabine and cisplatin in germinal BRCA1/2-mutation patients with advanced wild-type pancreatic adenocarcinoma (WT). Recent advances have identified patients with germinal and somatic mutations in the BRCA1/2 and other genes. HRD-targeted therapy, including platinum and PARP inhibitor drugs, can significantly improve survival. Аденокарцинома поджелудочной железы имеет 5-летнюю общую выживаемость 9 %, а к 2030 году, по прогнозам, эта опухоль станет второй ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний в США. Семейный рак поджелудочной железы и синдромы генетической предрасположенности стали областью повышенного интереса из-за потенциальных возможностей таргетной терапии. По оценкам различных авторов, примерно от 10  до 15 % случаев рака поджелудочной железы объясняется генетической причиной. Из этих синдромов наследственной предрасположенности наиболее актуальны на сегодня BRCA-мутации. Частота герминальных мутаций в  генах BRCA1/2  и  PALB2  у  пациентов с  аденокарциномой поджелудочной железы составляет около 5–9 %. В  последние годы ингибиторы PARP (PARPi) появились как новый класс таргетной терапии со значительной активностью при раке молочной железы, яичников. Учитывая, что механизм действия PARPингибиторов и препаратов платины различен, они оказывают свое действие на разные пути репарации ДНК, было высказано предположение, что комбинированная терапия может представлять интерес. Авторы сообщили о результатах исследования комбинации велипариба, гемцитабина и цисплатина у пациентов с герминальной мутацией BRCA1/2 и распространенной аденокарциномой поджелудочной железы дикого типа (WT). Последние достижения позволили выявить пациентов с герминальными и соматическими мутациями в генах BRCA1/2 и других. Терапия, направленная на HRD, включая препараты платины и PARP-ингибиторы, может значительно улучшить выживаемость.

Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы

Liver cancer remains a global challenge of healthcare, with the incidence growing worldwide. According to various authors, over 1 million patients will be diagnosed with liver cancer each year by 2025. The molecular pathogenesis of HCC varies with respect to genotoxic lesions and aetiologies. Although our understanding of the HCC pathophysiology and drivers tends to improve, it is still distant from translation into clinical practice. About 25 % of HCC cases are associated with variant mutations. HCC pathophysiology is a complex multi-step process. The interaction of various factors underlies the early stages of malignant hepatocyte transformation towards the development of HCC. Overall, about 20–25 % of HCC patients have at least one potential driver mutation. Obesity should also be noted as being associated with a higher risk of HCC and various other cancers. Despite many issues in the HCC pathogenesis being already known, the unresolved questions remain. Modern molecular genetic diagnostics and animal modelling of malignant tumours are expanding our horizons of knowledge in this field.Рак печени остается глобальной проблемой здравоохранения, и заболеваемость этой патологией имеет тенденцию к росту во всем мире. По оценкам разных авторов к 2025 году будет выявляться ежегодно более 1 миллиона пациентов с диагнозом «рак печени». Молекулярный патогенез гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) варьирует в зависимости от различных генотоксических поражений и этиологии. Хотя наши представления о патофизиологии и драйверах ГЦК имеют тенденцию к улучшению, эти понимания еще далеки для воплощения в клиническую практику. Примерно 25 % случаев ГЦК связаны с различными мутациями. Патофизиология ГЦК представляет собой сложный многоэтапный процесс. Взаимодействие различных факторов лежит в основе ранних стадий злокачественной трансформации гепатоцитов и развитии ГЦК. В целом только примерно 20–25 % пациентов с ГЦК имеют как минимум одну потенциальную драйверную мутацию. Также следует отметить, что ожирение связано с повышенным риском развития ГЦК и рака во многих органах. Несмотря на многие уже известные моменты в патогенезе развития ГЦК, еще остаются нерешенные вопросы. Современные возможности молекулярно-генетической диагностики и моделирование злокачественных опухолей на животных позволяют расширить горизонты знаний в этой области