The Cu(OTf)2 catalysed microwave assisted synthesis of a new scaffold, 7-aryl-7,8-dihydropyrido[4,3-c]pyridazin-5(6H)-one

The synthesis of novel 7-aryl-7,8-dihydropyrido[4,3-c]pyridazin-5(6H)-ones is described including a one-step Mannich-type reaction followed by intramolecular ring closure of ethyl 3-methylpyridazine-4- carboxylate and aldimines, catalysed by the Lewis acid Cu(OTf)2 under microwave heating. This synthesis opens up possibilities to access this unexplored scaffold for medicinal chemistry

Synthesis of azaheterocyclic annelated seven-membered rings as biomedicinal scaffolds

De farmaceutische industrie wordt geconfronteerd met haar grootste uitdaging tot nog toe sinds de invoering van de ontwikkeling van geneesmiddelen. Ondanks de nooit eindigende en nog steeds groeiende inspanningen om nieuwe chemische entiteiten te ontdekken die kunnen worden gebruikt als farmaceutische ingrediënten in nieuwe geneesmiddelen, daalt het aantal nieuwe actieve verbindingen zienderogen. Dit is helaas in tegenstelling tot de behoefte aan nieuwe geneesmiddelen, bijvoorbeeld door het groeiende probleem van microbiële resistentie tegen de momenteel gebruikte geneesmiddelen. Daarom is een andere aanpak voor de ontwikkeling van nieuwe biologisch actieve verbindingen gewenst. De focus hoeft dus niet meer te liggen op derivatisering van reeds zeer uitvoerig onderzochte scaffolds en High-Throughput Screening van grote hoeveelheden zeer gelijkaardige verbindingen, maar dient verschoven te worden naar de synthese van nieuwe of zeer weinig bestudeerde scaffolds en nieuwe basisstructuren door middel van Fragment-Based Drug Discovery. Daarom zijn het nieuwe lead-structuren, de nieuwe bouwstenen voor het toekomstige geneesmiddelenonderzoek, die dienen gesynthetiseerd te worden. In dit opzicht is het belangrijker om basisstructuren met een lage (maar verbeterbare) biologische activiteit en goede ‘drug-like’ (ADME) eigenschappen te synthetiseren, dan verbindingen met een hoge activiteit te maken maar met lage (onveranderlijke) ‘drug-like’ eigenschappen. In dit opzicht is een (voorlopige) ADME evaluatie van uitermate groot belang in dit onderzoek, zelfs in een vroeg stadium van de ontwikkeling van geneesmiddelen. In dit doctoraatsonderzoek werden nieuwe basisstructuren of scaffolds ontwikkeld die goede ‘drug like’ eigenschappen bezitten en die de chemische diversiteit of chemische ruimte vergroten. Voor de keuze van gesynthetiseerde scaffolds werd het concept van adapted privileged structures toegepast. De beoogde scaffolds als zodanig werden tot op heden nauwelijks onderzocht in de wetenschappelijke literatuur, waardoor de synthese van deze stucturen de toegang opent tot een nieuw deel van de chemische ruimte. Dit onderzoek introduceerde wetenschappelijke vernieuwing door de scaffolds zelf, in plaats van exotische decoraties op een reeds uitgebreid onderzochte scaffold. In dit doctoraatsonderzoek werd een route naar deze inventieve en ‘drug like’ heterocyclische scaffolds onderzocht. Zo konden mogelijke nieuwe gepriviligieerde structuren worden verkregen