Indirect Negative Effect of Mutant Ataxin-1 on Short- and Long-Term Synaptic Plasticity in Mouse Models of Spinocerebellar Ataxia Type 1

Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is an intractable progressive neurodegenerative disease that leads to a range of movement and motor defects and is eventually lethal. Purkinje cells (PC) are typically the first to show signs of degeneration. SCA1 is caused by an expansion of the polyglutamine tract in the ATXN1 gene and the subsequent buildup of mutant Ataxin-1 protein. In addition to its toxicity, mutant Ataxin-1 protein interferes with gene expression and signal transduction in cells. Recently, it is evident that ATXN1 is not only expressed in neurons but also in glia, however, it is unclear the extent to which either contributes to the overall pathology of SCA1. There are various ways to model SCA1 in mice. Here, functional deficits at cerebellar synapses were investigated in two mouse models of SCA1 in which mutant ATXN1 is either nonspecifically expressed in all cell types of the cerebellum (SCA1 knock-in (KI)), or specifically in Bergmann glia with lentiviral vectors expressing mutant ATXN1 under the control of the astrocyte-specific GFAP promoter. We report impairment of motor performance in both SCA1 models. In both cases, prominent signs of astrocytosis were found using immunohistochemistry. Electrophysiological experiments revealed alteration of presynaptic plasticity at synapses between parallel fibers and PCs, and climbing fibers and PCs in SCA1 KI mice, which is not observed in animals expressing mutant ATXN1 solely in Bergmann glia. In contrast, short- and long-term synaptic plasticity was affected in both SCA1 KI mice and glia-targeted SCA1 mice. Thus, non-neuronal mechanisms may underlie some aspects of SCA1 pathology in the cerebellum. By combining the outcomes of our current work with our previous data from the B05 SCA1 model, we further our understanding of the mechanisms of SCA1

Современные методы и материалы моделирования тканей мозга и гематоэнцефалического барьера in vitro

Neurovascular unit (NVU) is an ensemble of brain cells (cerebral endothelial cells, astrocytes, pericytes, neurons, and microglia), which regulates processes of transport through the blood-brain barrier (BBB) and controls local microcirculation and intercellular metabolic coupling. Dysfunction of NVU contributes to numerous types of central nervous system pathology. NVU pathophysiology has been extensively studied in various animal models of brain disorders, and there is growing evidence that modern approaches utilizing in vitro models are very promising for the assessment of intercellular communications within the NVU. Development of NVU‑on-chip or BBB‑on-chip as well as 3D NVU and brain tissue models suggests novel clues to understanding cell-to-cell interactions critical for brain functional activity, being therefore very important for translational studies, drug discovery, and development of novel analytical platforms. One of the mechanisms controlled by NVU activity is neurogenesis in highly specialized areas of brain (neurogenic niches, NNs), which are well-equipped for the maintenance of stem/progenitor cell pool and proliferation, differentiation, and migration of newly formed neuronal and glial cells. Specific properties of brain microvascular endothelial cells, particularly, high content of mitochondria, are important for establishment of vascular support in NVU and NNs. Metabolic activity of cells within NNs and NVU contributes to maintaining intercellular communications critical for the multicellular module integrity. We will discuss modern approaches to development of optimal microenvironment for in vitro BBB, NVU and NN models with the special focus on neuroengineering and bioprinting potentialsНейроваскулярная единица (НВЕ) – это совокупность клеток головного мозга (церебральные эндотелиальные клетки, астроциты, перициты, нейроны, микроглия), которые регулируют процессы транспорта через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), контролируют местную микроциркуляцию, межклеточную метаболическую связь. Дисфункция НВЕ способствует возникновению многих типов патологии центральной нервной системы. Патофизиология НВЕ широко изучена на различных моделях заболеваний мозга на животных. В настоящее время появляется все больше свидетельств того, что современные подходы с использованием моделей in vitro наиболее перспективны для оценки межклеточных коммуникаций внутри НВЕ. Разработка сосудисто-нервных единиц на чипе или ГЭБ на чипе, а также 3D НВЕ и модели ткани мозга обеспечивают новые подходы к пониманию межклеточных взаимодействий, критических для функциональной активности мозга, поэтому они очень важны для трансляционных исследований, открытия лекарств и создания новых аналитических платформ. Одним из механизмов, который контролируется активностью НВЕ, является нейрогенез в узкоспециализированных областях мозга (нейрогенные ниши, НН), которые служат источником для поддержания пула стволовых/ прогениторных клеток, пролиферации, дифференциации и миграции новообразованных нейронов и глиальных клеток. Специфические свойства эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга, в частности высокое содержание митохондрий, важны для создания сосудистой поддержки при НВЕ и НН. Метаболическая активность клеток внутри НН и НВЕ способствует поддержанию межклеточных коммуникаций, критически важных для целостности многоклеточного модуля. В работе обсуждаются современные подходы к разработке оптимальной микросреды для in vitro моделей ГЭБ, НВЕ и НН. Особое внимание уделено перспективам нейроинженерии и биопечат