Zusammenspiel von Tumormetabolismus und Immuninfiltrat im Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom

Einleitung Im HNSCC sind niedrige T-Zelllevel bekannt und korrelieren mit schlechter Prognose. Zudem haben Checkpointinhibitoren eine limitierte Wirkung. Das Ansprechen auf Immuntherapie ist abhängig von der T-Zellinfiltration und -funktion, welche vom Tumormetabolom beeinflusst werden. Wir nehmen an, dass ein veränderter Tumormetabolismus, abhängig von Stadium und Grading, Immunzellinfiltration und -funktion beeinflusst. Ziel Analyse des metabolischen Profils im HNSCC und Korrelation mit Immunzellinfiltrat und –funktion erfolgten abhängig von Stadium und Grading. Da sich der Glutamin- und Glukosemetabolismus signifikant verändert zeigten, wurde der Einfluss von Glutamin- und Glukosekonzentrationen, wie im Tumor gemessen, in einer mixed leukocyte reaction (MLR) untersucht. Therapeutische Optionen wurden mit einem Kokulturmodell aus frischen HNSCC-Tumorproben und Leukozyten getestet. Material/ Methoden Immuninfiltrat und -funktion wurden durchflusszytometrisch, das metabolische Profil massenspektrometrisch analysiert. Ergebnisse Die veränderten Glutaminlevel korrelierten positiv mit der T-Zell- und negativ mit der myeloiden Zellzahl und die Glutaminlevel waren abhängig von Tumorstadium und -grading. Eine Hemmung des Glutaminmetabolismus in Tumorfragmenten verbesserte die T-Zellaktivität und verminderte die Bildung des protumorigenen IL-6. überraschenderweise verstärkten hohe Glutaminlevel den immunsuppressiven Effekt von Laktat in der MLR, hier müssen weitere Untersuchungen folgen. Fazit Wir konnten einen Einfluss des Tumormetabolismus auf Immuninfiltration und -funktion zeigen. Zudem fördert die Hemmung der Glutaminolyse oder Glykolyse die antitumorale Immunität. Die Ergebnisse unterstützen mögliche Kombinationen von Checkpoint- mit antimetabolischer Therapie im HNSCC

D-2-Hydroxyglutarate and L-2-Hydroxyglutarate Inhibit IL-12 Secretion by Human Monocyte-Derived Dendritic Cells

Mutations in isocitrate dehydrogenase (IDH) or a reduced expression of L-2-hydroxyglutarate (HG)-dehydrogenase result in accumulation of D-2-HG or L-2-HG, respectively, in tumor tissues. D-2-HG and L-2-HG have been shown to affect T-cell differentiation and activation; however, effects on human myeloid cells have not been investigated so far. In this study we analyzed the impact of D-2-HG and L-2-HG on activation and maturation of human monocyte-derived dendritic cells (DCs). 2-HG was taken up by DCs and had no impact on cell viability but diminished CD83 expression after Lipopolysaccharides (LPS) stimulation. Furthermore, D-2-HG and L-2-HG significantly reduced IL-12 secretion but had no impact on other cytokines such as IL-6, IL-10 or TNF. Gene expression analyses of the IL-12 subunits p35/IL-12A and p40/IL-12B in DCs revealed decreased expression of both subunits. Signaling pathways involved in LPS-induced cytokine expression (NFkB, Akt, p38) were not altered by D-2-HG. However, 2-HG reprogrammed LPS-induced metabolic changes in DCs and increased oxygen consumption. Addition of the ATP synthase inhibitor oligomycin to DC cultures increased IL-12 secretion and was able to partially revert the effect of 2-HG. Our data show that both enantiomers of 2-HG can limit activation of DCs in the tumor environment