L’invalidation sélective de la néprilysine dans les entérocytes augmente la sécrétion d’insuline chez les souris sous régime riche en graisses

peer reviewedIntroduction : La néprilysine est une peptidase ubiquitaire qui peut moduler l'homéostasie glucidique en clivant des peptides insulinotropes. Les souris invalidées pour la néprilysine (NEP-/-) sont protégées contre le dysfonctionnement des cellules beta induit par un régime riche en graisses (HFD). Les peptides insulinotropes étant produits dans l’intestin, nous avons déterminé si l’invalidation sélective de la néprilysine dans les entérocytes augmentait la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, comme observé chez des souris NEP-/- soumises à un HFD. Méthodes : Nous avons généré des souris présentant une invalidation conditionnelle de néprilysine dans les entérocytes (NEPgut-/-) en croisant des souris Vil1-cre et des souris NEPflox/flox. Pour valider le modèle génétique, nous avons mesuré l’activité de la néprilysine dans les intestins, d’autres tissus (pancréas et rein) et dans le plasma d’une première cohorte de souris. L’homéostasie glucidique et la sécrétion d’insuline ont été déterminées par test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) dans une deuxième cohorte de souris soumises à un HFD pendant 14 semaines. Résultats : L'activité de la néprilysine était presque abolie dans tout l'intestin des souris NEPgut-/- versus souris témoins (Vil1-cre et NEPflox/flox), et était similaire dans le plasma, le pancréas et les reins de toutes les souris. Après 14 semaines sous HFD, les souris NEPgut-/- présentaient une glycémie à jeun abaissée, une amélioration de la tolérance au glucose et une augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose en comparaison aux souris Vil1-cre et NEPflox/flox, et ce malgré un poids similaire. Conclusion : L’invalidation spécifique de la néprilysine dans les entérocytes améliore la tolérance au glucose et la sécrétion d’insuline en réponse au glucose chez des souris soumises à un HFD. Dès lors, des stratégies thérapeutiques visant à inhiber spécifiquement la néprilysine dans l’intestin pourraient protéger contre le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les lipides

Acute inhibition of intestinal neprilysin enhances glucose-stimulated insulin secretion in mice

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Effect of LCZ696 and its components sacubitril and valsartan on insulin secretion and glucose homeostasis in mice.

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The biological activity of FasL in human and mouse lungs is determined by the structure of its stalk region

Acute lung injury (ALI) is a life-threatening condition in critically ill patients. Injury to the alveolar epithelium is a critical event in ALI, and accumulating evidence suggests that it is linked to proapoptotic Fas/FasL signals. Active soluble FasL (sFasL) is detectable in the bronchoalveolar lavage (BAL) fluid of patients with ALI, but the mechanisms controlling its bioactivity are unclear. We therefore investigated how the structure of sFasL influences cellular activation in human and mouse lungs and the role of oxidants and proteases in modifying sFasL activity. The sFasL in BAL fluid from patients with ALI was bioactive and present in high molecular weight multimers and aggregates. Oxidants generated from neutrophil myeloperoxidase in BAL fluid promoted aggregation of sFasL in vitro and in vivo. Oxidation increased the biological activity of sFasL at low concentrations but degraded sFasL at high concentrations. The amino-terminal extracellular stalk region of human sFasL was required to induce lung injury in mice, and proteolytic cleavage of the stalk region by MMP-7 reduced the bioactivity of sFasL in human cells in vitro. The sFasL recovered from the lungs of patients with ALI contained both oxidized methionine residues and the stalk region. These data provide what we believe to be new insights into the structural determinants of sFasL bioactivity in the lungs of patients with ALI