Synthèse de nouveaux inhibiteurs des fonctions plaquettaires, antagonistes des récepteurs P2Y1 et P2Y12

Les maladies ischémiques, causées principalement par des thromboses artérielles, sont la première cause de mortalité dans les pays développés. Les antiagrégants plaquettaires sont des médicaments destinés à empêcher la formation des thromboses artérielles. Une stratégie thérapeutique consiste à inhiber les récepteurs responsables de l activation des plaquettes : le récepteur P2Y12 et le récepteur P2Y1. Pour obtenir une réponse optimale d'agrégation des plaquettes, l'activation synergique des deux récepteurs P2Y1 et P2Y12 a été démontrée. Le travail décrit dans ce mémoire concerne la synthèse de ligands bivalents, c est à dire le développement d une seule entité chimique qui combine deux antagonistes ciblant ces deux récepteurs qui pourrait ainsi présenter un intérêt en assurant un effet antiplaquettaire efficace tout en préservant une capacité hémostatique suffisante. Après avoir développé une série d analogues du cangrelor présentant une chaîne thioalkylée en position C-2 par substitution de 2-halogénonucléosides, les tests d agrégation plaquettaire ont révélé que ces composés ont un effet inhibiteur sur l agrégation induite par l ADP, néanmoins uniquement à forte concentration. La préparation d un précurseur du MRS2279 qui a pour but de cibler sélectivement le récepteur P2Y1, nous a permis d envisager la synthèse d hétérodimères susceptibles d inhiber les deux récepteurs P2Y12 et P2Y1. En combinant trois parties : une adénosine pour la partie OUEST, un bras espaceur (cystamine, di-, tri- et tétraéthylène glycol) et un précurseur du MRS2279 pour la partie EST, nous avons effectué la synthèse de plusieurs ligands bivalents originaux non phosphorylés. Les tests d agrégation plaquettaire des dimères ainsi obtenus montrent que ceux-ci n ont pas un effet inhibiteur assez puissant pour pouvoir poursuivre les tests biologiques. Cependant la phosphorylation des 2 pharmacophores semble une solution prometteuse quant à l activité des ligands bivalents.Ischemic diseases due to arterial thrombosis are the leading cause of death in developed countries. Antiplatelet agents are drugs which prevent the formation of arterial thrombosis. A therapeutic strategy consists in inhibiting the receptors responsible for platelet activation: the P2Y12 and P2Y1 receptor. For an optimal response of platelet aggregation, synergistic activation of both receptors has been demonstrated. The work described in this thesis deals with the synthesis of bivalent ligands, i.e the development of a single chemical entity that combines two antagonists targeting these receptors. This strategy may be conjugating an effective antiplatelet effect along with a sufficient hemostatic capacity. A serie of analogues of cangrelor, which are thioalkylated at C-2 position, were synthesized from 2-halogenonucleosides. The platelet aggregation tests on those compounds revealed an inhibitory effect on aggregation induced by ADP, but only in high concentrations. The preparation of a precursor of MRS2279 (a selective P2Y1 antagonist), allowed us to focus on the synthesis of heterodimers which may inhibit both receptors P2Y1 and P2Y12. Toward this goal, we combined three parts: an adenosine for the Western part, a linker (cystamine, di-, tri-and tetraethylene glycol) and a precursor of MRS2279 for the Eastern part. We performed the synthesis of several original bivalent ligands which are no phosphorylated. The dimers platelet aggregation tests show that they have no sufficient inhibitory effect to continue the biological tests. However, the phosphorylation of the two pharmacophores appears a promising approach for the activity of those bivalent ligands.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Synthèses multi-étapes de composés bioactifs (Partie I: Au départ de complexes diéniques de Fer-Tricarbonyle-Partie II: Au départ de biclyclo[3.2.0]heptanones et d' -cétoesters acétyléniques)

Le premier travail concerne la synthèse d un aminosucre énantiomériquement pur au moyen de complexes diéniques de fer-tricarbonyle. L étape-clé de la synthèse est une réaction d aldolisation. La réduction stéréosélective du cétol formé suivie d une protection, d une décomplexation et d une ozonolyse réductrice conduit à la Kanosamine multiprotégée. Dans la deuxième partie, une nouvelle stratégie de synthèse vers des systèmes hydroazuléniques a été envisagée. Une réaction d aldolisation totalement diastéréosélectivite en est l étape-clé. Après obtention de la dicétone-1,4 correspondante une méthanolyse fournit un intermédiaire tricyclique précurseur direct du système hydroazulénique. Une fragmentation de Grob devrait permettre d achever la synthèse en vue de l obtention de l hydroazulène. Dans la dernière partie, une nouvelle réaction d aldolisation alkynylogue intramoléculaire de type Mukaiyama est développée. L allène obtenu conduit, en cinq étapes, à un précurseur de l Hamigéran B.In the first part of this work, a stereoselective synthesis of enantiopur multiprotected Kanosamine was achieved. Starting from readily available a-aminodienone (tricarbonyl)iron complex, an aldol reaction is the key reaction. Reduction of the formed ketol, protection of the hydroxyl groups, decomplexation followed by reductive ozonolysis afforded the required multiprotected Kanosamine. In the second part, a new route to hydroazulenic systems was investigated. Aldolisation reaction, the key step, afforded the corresponding ketol with total diastereoselectivity. After the synthesis of the corresponding 1,4-diketone, methanolysis of the latter generated a tricyclic alcohol that is close to the target molecule. Grob Fragmentation should enable the access to enantiopure hydroazulens. In the last part, polyfunctionnalized 2-methyltetralone led to a fused tricyclic allenoate by an intramolecular alkynylogous Mukaiyama aldol type reaction. After five steps, allenoate afforded to Hamigeran B.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition (application à la synthèse de squelettes carbonés originaux)

Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objet l étude de la réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition. Lorsque ces composés sont traités avec une mélange Ti(OiPr)4/iPrMgBr, la formation d alcools allyliques bicycliques est observée avec une totale diastéréosélectivité par rapport à la jonction de cycle (cis) et une configuration (E) pour la double liaison. Il a été montré que ces produits peuvent être transformés en lactone a,b-insaturé, sous-structures de produits naturels. La cycloisomérisation d alcynyl cétones catalysées par des sels d Ag(I) conduit à la formation de composés spiraniques. En piégeant l intermédiaire réactionnel, la synthèse des composés vinyl-iodés correspondants a été réalisée. Si la réaction de cycloisomérisation est effectuée avec des -céto-esters acétyléniques, des ester a,b-insaturés sont isolés. Les produits obtenus ont ensuite été utilisés comme substrats pour la formation de systèmes tricycliques 6-5-5 et 6-6-5. Ces enchaînements de cycles sont présents dans le squelette carboné d une grande variété de produits naturels. Les travaux décrits dans ce mémoire ont pour objet l étude de la réactivité des -céto-esters acétyléniques vis-à-vis des métaux de transition. Lorsque ces composés sont traités avec une mélange Ti(OiPr)4/iPrMgBr, la formation d alcools allyliques bicycliques est observée avec une totale diastéréosélectivité par rapport à la jonction de cycle (cis) et une configuration (E) pour la double liaison. Il a été montré que ces produits peuvent être transformés en lactone a,b-insaturé, sous-structures de produits naturels. La cycloisomérisation d alcynyl cétones catalysées par des sels d Ag(I) conduit à la formation de composés spiraniques. En piégeant l intermédiaire réactionnel, la synthèse des composés vinyl-iodés correspondants a été réalisée. Si la réaction de cycloisomérisation est effectuée avec des -céto-esters acétyléniques, des ester a,b-insaturés sont isolés. Les produits obtenus ont ensuite été utilisés comme substrats pour la formation de systèmes tricycliques 6-5-5 et 6-6-5. Ces enchaînements de cycles sont présents dans le squelette carboné d une grande variété de produits naturels.In this work, the reactivity of acetylenic -ketoesters towards different metal complexes was investigated. When acetylenic -ketoesters are submitted to Ti(OiPr)4/iPrMgBr, the formation of fused bicyclic g-hydroxy-a,b-unsaturated esters was observed. The products were obtained with absolute selectivity in regard to the ring junction formed (cis) and the configuration of the double bond (E) and could be transformed into the corresponding a,b-unsaturated lactones, substructures of various natural products. When -ketoalkynes are used in Ag(I)-catalyzed cycloisomerization reactions, the formation of spirocyclic compounds was observed. By taking advantage of the reaction intermediates of this reaction, it was possible to isolate the corresponding spirocyclic alkenyl iodides. Performing cycloisomerization reactions with acetylenic -ketoesters, spirocyclic a,b-unsaturated esters are formed. We could show that these products are valuable substrates for the formation of 6-5-5- and 6-6-5-fused tricyclic systems which represent the skeleton of a large group of natural products.STRASBOURG-Bib.electronique 063 (674829902) / SudocSudocFranceF

Nouvelles réactions en cascade au départ d -cétoesters acétyléniques (synthèse du squelette tricyclique présent dans le Mangicol)

Le travail décrit dans ce mémoire concerne l élaboration de nouvelles réactions en cascade au départ d -cétoesters acétyléniques condensés à des mono- ou bicycloalcanones ou à des cycles aromatiques. Après avoir généralisé une méthode d accès facilement modulable selon les substrats de départs, nous nous sommes intéressé à la réactivité intramoléculaire de ces -cétoesters acétyléniques en présence d une amine chirale, d acides de Lewis comme le TBSOTf et le TMSOTf, ou de bases comme le t-BuOK et le NaOEt. A travers ces différentes conditions et en fonction des substrats de départ, nous avons montré qu il était possible d accéder à des dérivés spiraniques, des allènes électrophiles tricycliques, des acétals silylés de cétènes, des diesters originaux ou bien encore des dérivés tricycliques polyfonctionnalisés. Ceci nous a permis de développer de nouvelles voies d accès vers la synthèse de produits naturels bioactifs appartenant à la famille des Hamigérans et des Mangicols.This thesis deals with new cascade reactions starting from acetylenic -ketoesters tethered to mono- or bicycloalkanones or aromatic rings. A convenient and versatile general procedure was developed to prepare the acetylenic -ketoester starting materials. The reactivity of these substrates was tested towards Lewis acids such as TBSOTf and TMSOTf and bases like t-BuOK and NaOEt. These intramolecular reactions provided a new route to spiro derivatives, tricyclic electrophilic allenes, silyl ketene acetals, specific diesters and polyfunctionalized tricyclic derivatives. These new methodologies were successfully applied to the preparation of natural bioactive compounds belonging to the Hamigeran and Mangicol families.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Metal-free synthesis of activated ynesulfonamides and tertiary enesulfonamides

An operationally simple synthesis of activated ynesulfonamides and enesulfonamides is described. , An operationally simple synthesis of activated ynesulfonamides and enesulfonamides is described. Ynesulfonamides can be obtained through reaction of sulfonylamides with activated bromoalkynes and Triton B in a short time at room temperature. Likewise, terminal alkynes react with sulfonylamides to provide enesulfonamides. Z / E enesulfonamides can be transformed exclusively into E enesulfonamides

Tertiary Enamides as Versatile and Valuable Substrates to Reach Chemical Diversity

Tertiary enamides display versatile reactivity and great stability compared to their enamine congeners. This review covers progress made in the development of new methods involving the enaminic reactivity of tertiary enamides with respect to the synthesis of complex nitrogen-containing compounds. A focus on the preparation of biologically active molecules is also presented. The syntheses reported herein are classified based on their reaction type. In addition, mechanistic insights are given for most of the new transformations

Trapping of <i>N</i> -Acyliminium Ions with Enamides

Enamides equipped with N-acyliminium ion precursors were obtained through reduction of ynamides tethered to N-imides. Intramolecular TMSOTf-mediated trapping of N-acyliminium ions provided a variety of polyfunctionalized medium-sized diaza-heterocycles of putative pharmacological interest

Tertiary Enamide-Triggered S _E Ar

Two unprecedented domino reactions are described, starting from ketospiro-enesulfonamides. By treatment with ZrCl4 and allylsilane, an intramolecular electrophilic aromatic substitution and subsequent allylation is observed. By treatment with TiCl4 and allylsilane, a double enamine-type reaction takes place, thus creating simultaneously four contiguous stereogenic centers diastereoselectively

Amides d'acides diéniques fer-tricarbonyle (Utilisation pour le dédoublement et la synthèse d'aminoacides cyclopropaniques. Nouvelle voie de synthèse d'un inhibiteur potentiel de la neuraminidase du virus influenza)

Le travail, décrit dans les deux premières parties de ce mémoire, porte sur une nouvelle méthode de dédoublement d'aminoacides via des hexadiénamides fer-tricarbonyle. Ce dédoublement s'applique à différents types d'aminoacides, notamment aux aminoacides naturels, non protéinogéniques, a-méthylés et également cyclopropaniques. A l'inverse, cette voie peut être utilisé pour dédoubler des complexes de diènes fer-tricarbonyle. Dans la troisième partie de ce travail, les acides sorbiques complexés, obtenus énantiomériquement purs, nous ont servi d'auxiliaires chiraux dans la synthèse totale d'acide 1-amino-2-aryl-cyclopropanecarboxylique, inhibiteur potentiel de la DOPA-décarboxylase. Nous avons montré que l'analogue complexé de l'acide hippurique réagit avec le veratraldéhyde pour former l'azlactone insaturée. Après cyclopropanation de cette dernière avec le diazométhane suivie d'une méthanolyse, nous avons pu, grâce à la présence de la copule chirale complexée, séparer les différents diastéréomères d'amides cyclopropaniques. Quatre diastéréomères protégés énantiomériquement purs de la cyclopropyldihydroxyphénylalanine ont été synthétisés. Finalement, l'accès aisé aux a-aminodiénones complexées nous a permis d'effectuer la synthèse d'un analogue énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique, un inhibiteur potentiel de la neuraminidase. L'étape-clé de cette stratégie de synthèse est la réaction d'aldolisation entre l'énolate d'étain divalent, dérivant de l' a-aminodiènone complexée et le D-érythrose. Cette réaction permet en effet de mettre en place, en une étape, quatre centres asymétriques sur les cinq présents dans la molécule cible (DANA). Après réduction stéréosélective du cétol, protection des groupements hydroxy, décomplexation, ozonolyse du diène libre, la réaction de Wadsworth-Horner-Emmons entre l'aldéhyde polyfonctionnalisé obtenu et un alkoxyphosphonoacétate protégé nous a permis d'accéder à l'alcène, dont la déprotection nous a conduit à l'analogue multiprotégé énantiomériquement pur de l'acide 2,3-didéhydro-N-acétyl-neuraminique. Cette suite de réactions laisse entrevoir plusieurs possibilités pour synthétiser des analogues bioactifs de médicaments déjà disponibles sur le marché.In the first two chapters of this thesis, a new resolution method of amino-acids, via iron-tricarbonyl complexes is presented. This resolution can be applied to different kinds of amino-acids, such as natural, non-proteinogenic, a-methylated, and cyclopropanic derivatives. On the other hand, the method can also be used to resolve iron-tricarbonyl acid complexes using optically active aminoacids. In the third part of this work, cyclopropyl-3, 4-dihydroxyphenylalanine complexes were synthesized by diazomethane cyclopropanation of the appropriate diene(tricarbonyl)iron complexes linked to azlactones. Opening of the oxazolone ring by treatment with methanol and DMAP gave the corresponding methyl esters. Introduction of the BOC group, and cleavage of the carbamate with hydrazine provided BOC-protected cyclopropylogs of DL-dihydroxyphenylalanine. In the last part of this work, a highly stereoselective synthesis of an enantiopure analogue of 2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid, a potential inhibitor of neuraminidase, was achieved. Starting from the readily available a-aminodienone (tricarbonyl)iron complex, an aldol reaction between the divalent tin enol ether of the latter and multiprotected D-erythrose allowed the introduction of four of the five stereogenic centers present in the desired neuraminic acid. Stereoselective reduction of the formed ketol, protection of the hydroxyl groups, decomplexation, ozonolysis of the diene followed by a Wadsworth-Horner-Emmons reaction between the latter and a protected alkoxyphosphonate afforded the required polyfonctionalised alkene. After deprotection and cyclisation, an enantiomerically pure 2,3-dehydro-2-deoxy-N-acetylneuraminic acid analog was obtained. This reaction will open the door to the synthesis of new bioactive analogs of known medecines.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF