Sénescence du tissu adipeux dans le contexte de l'obésité et du vieillissement : mécanismes d'initiation de la sénescence cellulaire

Obesity has dramatically increased worldwide and has become a major public health burden. Indeed, it increases the risk for death, mainly from cardiovascular disease. Physical inactivity and high energy in diet are known to promote oxidative stress and alter adipose tissue (AT) structure and function. In particular, our team has contributed to identify a critical role of visceral AT on cardiac fibrosis in addition to previous observations showing remote organ damage through a profibrotic and proinflammatory secretome of AT. Interestingly, these secreted factors are coincident with the accumulation of senescent cells in AT during both natural aging and obesity. Cellular senescence is associated with stable cell-cycle arrest induced by various stimuli such as telomere dysfunction and oxidative stress. Its functional implication is illustrated by observations that selective elimination of senescent cells prevents insulin resistance and delays the onset of age-related pathologies.However, time course of AT senescence and mechanisms underlying its initiation are yet unclear, as well as the precise identity of the cells affected within the AT. Therefore, my Doctoral project aimed to:-Establish the chronological order of events leading to visceral AT senescence in obesity-Identify the AT cells mainly affected by cellular senescence-Explore the role of senescent AT macrophages in the crosstalk between AT and heart.-Compare different strategies in order to mitigate visceral AT senescenceWe showed that AT senescence is an early and primary event that could orchestrate subsequent maladaptive changes in AT and heart function and remodelling. Besides, our results demonstrated the importance of early macrophage senescence in diet-induced and age-related cardiometabolic dysfunction and may shed new light on the search for developing better therapeutic options, including senolytic therapies, in the context of obesity in order to prevent cardiac and metabolic disordersL'obésité a augmenté de façon spectaculaire ces dernières années à travers le monde et ceci est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, cela augmente le risque de décès, principalement des suites de maladies cardio-vasculaires. La sédentarité, ainsi qu'une alimentation riche en énergie, sont des facteurs connus pour favoriser le stress oxydatif et altérer la structure ainsi que la fonction du tissu adipeux (TA). Le TA viscéral, en particulier, a été identifié par notre équipe et par d’autres comme étant responsable des dommages causés aux organes distants par l'intermédiaire d'un sécrétome pro-fibrotique et pro-inflammatoire.De façon intéressante, la sécrétion de ces facteurs coïncide avec l'accumulation de cellules sénescentes au niveau du TA au cours du vieillissement naturel mais également dans le contexte de l'obésité. La sénescence cellulaire est définie par l'arrêt irréversible du cycle cellulaire et est déclenchée par différents facteurs parmi lesquels on retrouve le raccourcissement des télomères ou encore le stress oxydatif. Son impact au niveau fonctionnel est démontré par les observations selon lesquelles l'élimination sélective des cellules sénescentes prévient l'insulino-résistance et retarde l'apparition des pathologies liées au vieillissement. Cependant, les mécanismes de l'initiation et de l'évolution de la sénescence au cours du temps dans le TA sont encore mal compris, de même que les cellules affectées et les principaux acteurs restent inconnus. Les principaux objectifs de mon projet de thèse consistaient donc à :-Etablir l'ordre chronologique des événements conduisant à la sénescence prématurée du TA viscéral, et donc à son altération, dans le contexte de l'obésité,-Identifier les principales cellules affectées par la senescence,-Explorer le rôle des macrophages sénescents du TA viscéral dans le dialogue entre TA et cœur,-Comparer différentes stratégies visant à atténuer les altérations métaboliques et cardiaques liées à l’obésité.Notre travail a démontré que la sénescence du TA est l’un des premiers évènements apparaissant lors de l’obésité et que cette senescence avait un rôle majeur dans les altérations métaboliques et cardiaques liées à cette pathologie. De plus, nos résultats ont mis en évidence l’implication des macrophages du TA et leur rôle crucial dans les complications mentionnées, apportant ainsi de nouveaux horizons et de nouveaux éléments dans la recherche et le développement de nouvelles thérapies pour traiter l’obésité et ses comorbidités

Sénescence du tissu adipeux dans le contexte de l'obésité et du vieillissement : mécanismes d'initiation de la sénescence cellulaire

Obesity has dramatically increased worldwide and has become a major public health burden. Indeed, it increases the risk for death, mainly from cardiovascular disease. Physical inactivity and high energy in diet are known to promote oxidative stress and alter adipose tissue (AT) structure and function. In particular, our team has contributed to identify a critical role of visceral AT on cardiac fibrosis in addition to previous observations showing remote organ damage through a profibrotic and proinflammatory secretome of AT. Interestingly, these secreted factors are coincident with the accumulation of senescent cells in AT during both natural aging and obesity. Cellular senescence is associated with stable cell-cycle arrest induced by various stimuli such as telomere dysfunction and oxidative stress. Its functional implication is illustrated by observations that selective elimination of senescent cells prevents insulin resistance and delays the onset of age-related pathologies.However, time course of AT senescence and mechanisms underlying its initiation are yet unclear, as well as the precise identity of the cells affected within the AT. Therefore, my Doctoral project aimed to:-Establish the chronological order of events leading to visceral AT senescence in obesity-Identify the AT cells mainly affected by cellular senescence-Explore the role of senescent AT macrophages in the crosstalk between AT and heart.-Compare different strategies in order to mitigate visceral AT senescenceWe showed that AT senescence is an early and primary event that could orchestrate subsequent maladaptive changes in AT and heart function and remodelling. Besides, our results demonstrated the importance of early macrophage senescence in diet-induced and age-related cardiometabolic dysfunction and may shed new light on the search for developing better therapeutic options, including senolytic therapies, in the context of obesity in order to prevent cardiac and metabolic disordersL'obésité a augmenté de façon spectaculaire ces dernières années à travers le monde et ceci est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, cela augmente le risque de décès, principalement des suites de maladies cardio-vasculaires. La sédentarité, ainsi qu'une alimentation riche en énergie, sont des facteurs connus pour favoriser le stress oxydatif et altérer la structure ainsi que la fonction du tissu adipeux (TA). Le TA viscéral, en particulier, a été identifié par notre équipe et par d’autres comme étant responsable des dommages causés aux organes distants par l'intermédiaire d'un sécrétome pro-fibrotique et pro-inflammatoire.De façon intéressante, la sécrétion de ces facteurs coïncide avec l'accumulation de cellules sénescentes au niveau du TA au cours du vieillissement naturel mais également dans le contexte de l'obésité. La sénescence cellulaire est définie par l'arrêt irréversible du cycle cellulaire et est déclenchée par différents facteurs parmi lesquels on retrouve le raccourcissement des télomères ou encore le stress oxydatif. Son impact au niveau fonctionnel est démontré par les observations selon lesquelles l'élimination sélective des cellules sénescentes prévient l'insulino-résistance et retarde l'apparition des pathologies liées au vieillissement. Cependant, les mécanismes de l'initiation et de l'évolution de la sénescence au cours du temps dans le TA sont encore mal compris, de même que les cellules affectées et les principaux acteurs restent inconnus. Les principaux objectifs de mon projet de thèse consistaient donc à :-Etablir l'ordre chronologique des événements conduisant à la sénescence prématurée du TA viscéral, et donc à son altération, dans le contexte de l'obésité,-Identifier les principales cellules affectées par la senescence,-Explorer le rôle des macrophages sénescents du TA viscéral dans le dialogue entre TA et cœur,-Comparer différentes stratégies visant à atténuer les altérations métaboliques et cardiaques liées à l’obésité.Notre travail a démontré que la sénescence du TA est l’un des premiers évènements apparaissant lors de l’obésité et que cette senescence avait un rôle majeur dans les altérations métaboliques et cardiaques liées à cette pathologie. De plus, nos résultats ont mis en évidence l’implication des macrophages du TA et leur rôle crucial dans les complications mentionnées, apportant ainsi de nouveaux horizons et de nouveaux éléments dans la recherche et le développement de nouvelles thérapies pour traiter l’obésité et ses comorbidités

Sénescence du tissu adipeux dans le contexte de l'obésité et du vieillissement : mécanismes d'initiation de la sénescence cellulaire

L'obésité a augmenté de façon spectaculaire ces dernières années à travers le monde et ceci est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, cela augmente le risque de décès, principalement des suites de maladies cardio-vasculaires. La sédentarité, ainsi qu'une alimentation riche en énergie, sont des facteurs connus pour favoriser le stress oxydatif et altérer la structure ainsi que la fonction du tissu adipeux (TA). Le TA viscéral, en particulier, a été identifié par notre équipe et par d’autres comme étant responsable des dommages causés aux organes distants par l'intermédiaire d'un sécrétome pro-fibrotique et pro-inflammatoire.De façon intéressante, la sécrétion de ces facteurs coïncide avec l'accumulation de cellules sénescentes au niveau du TA au cours du vieillissement naturel mais également dans le contexte de l'obésité. La sénescence cellulaire est définie par l'arrêt irréversible du cycle cellulaire et est déclenchée par différents facteurs parmi lesquels on retrouve le raccourcissement des télomères ou encore le stress oxydatif. Son impact au niveau fonctionnel est démontré par les observations selon lesquelles l'élimination sélective des cellules sénescentes prévient l'insulino-résistance et retarde l'apparition des pathologies liées au vieillissement. Cependant, les mécanismes de l'initiation et de l'évolution de la sénescence au cours du temps dans le TA sont encore mal compris, de même que les cellules affectées et les principaux acteurs restent inconnus. Les principaux objectifs de mon projet de thèse consistaient donc à :- Etablir l'ordre chronologique des événements conduisant à la sénescence prématurée du TA viscéral, et donc à son altération, dans le contexte de l'obésité,- Identifier les principales cellules affectées par la senescence,- Explorer le rôle des macrophages sénescents du TA viscéral dans le dialogue entre TA et cœur,- Comparer différentes stratégies visant à atténuer les altérations métaboliques et cardiaques liées à l’obésité.Notre travail a démontré que la sénescence du TA est l’un des premiers évènements apparaissant lors de l’obésité et que cette senescence avait un rôle majeur dans les altérations métaboliques et cardiaques liées à cette pathologie. De plus, nos résultats ont mis en évidence l’implication des macrophages du TA et leur rôle crucial dans les complications mentionnées, apportant ainsi de nouveaux horizons et de nouveaux éléments dans la recherche et le développement de nouvelles thérapies pour traiter l’obésité et ses comorbidités.Obesity has dramatically increased worldwide and has become a major public health burden. Indeed, it increases the risk for death, mainly from cardiovascular disease. Physical inactivity and high energy in diet are known to promote oxidative stress and alter adipose tissue (AT) structure and function. In particular, our team has contributed to identify a critical role of visceral AT on cardiac fibrosis in addition to previous observations showing remote organ damage through a profibrotic and proinflammatory secretome of AT. Interestingly, these secreted factors are coincident with the accumulation of senescent cells in AT during both natural aging and obesity. Cellular senescence is associated with stable cell-cycle arrest induced by various stimuli such as telomere dysfunction and oxidative stress. Its functional implication is illustrated by observations that selective elimination of senescent cells prevents insulin resistance and delays the onset of age-related pathologies.However, time course of AT senescence and mechanisms underlying its initiation are yet unclear, as well as the precise identity of the cells affected within the AT. Therefore, my Doctoral project aimed to:- Establish the chronological order of events leading to visceral AT senescence in obesity- Identify the AT cells mainly affected by cellular senescence- Explore the role of senescent AT macrophages in the crosstalk between AT and heart.- Compare different strategies in order to mitigate visceral AT senescenceWe showed that AT senescence is an early and primary event that could orchestrate subsequent maladaptive changes in AT and heart function and remodelling. Besides, our results demonstrated the importance of early macrophage senescence in diet-induced and age-related cardiometabolic dysfunction and may shed new light on the search for developing better therapeutic options, including senolytic therapies, in the context of obesity in order to prevent cardiac and metabolic disorder

Sénescence du tissu adipeux dans le contexte de l'obésité et du vieillissement : mécanismes d'initiation de la sénescence cellulaire

Obesity has dramatically increased worldwide and has become a major public health burden. Indeed, it increases the risk for death, mainly from cardiovascular disease. Physical inactivity and high energy in diet are known to promote oxidative stress and alter adipose tissue (AT) structure and function. In particular, our team has contributed to identify a critical role of visceral AT on cardiac fibrosis in addition to previous observations showing remote organ damage through a profibrotic and proinflammatory secretome of AT. Interestingly, these secreted factors are coincident with the accumulation of senescent cells in AT during both natural aging and obesity. Cellular senescence is associated with stable cell-cycle arrest induced by various stimuli such as telomere dysfunction and oxidative stress. Its functional implication is illustrated by observations that selective elimination of senescent cells prevents insulin resistance and delays the onset of age-related pathologies.However, time course of AT senescence and mechanisms underlying its initiation are yet unclear, as well as the precise identity of the cells affected within the AT. Therefore, my Doctoral project aimed to:-Establish the chronological order of events leading to visceral AT senescence in obesity-Identify the AT cells mainly affected by cellular senescence-Explore the role of senescent AT macrophages in the crosstalk between AT and heart.-Compare different strategies in order to mitigate visceral AT senescenceWe showed that AT senescence is an early and primary event that could orchestrate subsequent maladaptive changes in AT and heart function and remodelling. Besides, our results demonstrated the importance of early macrophage senescence in diet-induced and age-related cardiometabolic dysfunction and may shed new light on the search for developing better therapeutic options, including senolytic therapies, in the context of obesity in order to prevent cardiac and metabolic disordersL'obésité a augmenté de façon spectaculaire ces dernières années à travers le monde et ceci est devenu un problème majeur de santé publique. En effet, cela augmente le risque de décès, principalement des suites de maladies cardio-vasculaires. La sédentarité, ainsi qu'une alimentation riche en énergie, sont des facteurs connus pour favoriser le stress oxydatif et altérer la structure ainsi que la fonction du tissu adipeux (TA). Le TA viscéral, en particulier, a été identifié par notre équipe et par d’autres comme étant responsable des dommages causés aux organes distants par l'intermédiaire d'un sécrétome pro-fibrotique et pro-inflammatoire.De façon intéressante, la sécrétion de ces facteurs coïncide avec l'accumulation de cellules sénescentes au niveau du TA au cours du vieillissement naturel mais également dans le contexte de l'obésité. La sénescence cellulaire est définie par l'arrêt irréversible du cycle cellulaire et est déclenchée par différents facteurs parmi lesquels on retrouve le raccourcissement des télomères ou encore le stress oxydatif. Son impact au niveau fonctionnel est démontré par les observations selon lesquelles l'élimination sélective des cellules sénescentes prévient l'insulino-résistance et retarde l'apparition des pathologies liées au vieillissement. Cependant, les mécanismes de l'initiation et de l'évolution de la sénescence au cours du temps dans le TA sont encore mal compris, de même que les cellules affectées et les principaux acteurs restent inconnus. Les principaux objectifs de mon projet de thèse consistaient donc à :-Etablir l'ordre chronologique des événements conduisant à la sénescence prématurée du TA viscéral, et donc à son altération, dans le contexte de l'obésité,-Identifier les principales cellules affectées par la senescence,-Explorer le rôle des macrophages sénescents du TA viscéral dans le dialogue entre TA et cœur,-Comparer différentes stratégies visant à atténuer les altérations métaboliques et cardiaques liées à l’obésité.Notre travail a démontré que la sénescence du TA est l’un des premiers évènements apparaissant lors de l’obésité et que cette senescence avait un rôle majeur dans les altérations métaboliques et cardiaques liées à cette pathologie. De plus, nos résultats ont mis en évidence l’implication des macrophages du TA et leur rôle crucial dans les complications mentionnées, apportant ainsi de nouveaux horizons et de nouveaux éléments dans la recherche et le développement de nouvelles thérapies pour traiter l’obésité et ses comorbidités

Compound heterozygous mutations in the LOXL4 gene: a novel cause of contractural myopathy

Communication OraleInternational audienc

Compound heterozygous mutations in the LOXL4 gene: a novel cause of contractural myopathy

Communication OraleInternational audienc

Adipose tissue senescence is mediated by increased ATP content after a short‐term high‐fat diet exposure

International audienceIn the context of obesity, senescent cells accumulate in white adipose tissue (WAT). The cellular underpinnings of WAT senescence leading to insulin resistance are not fully elucidated. The objective of the current study was to evaluate the presence of WAT senescence early after initiation of high-fat diet (HFD, 1-10 weeks) in 5-month-old male C57BL/6J mice and the potential role of energy metabolism. We first showed that WAT senescence occurred 2 weeks after HFD as evidenced in whole WAT by increased senescence-associated ß-galactosidase activity and cyclin-dependent kinase inhibitor 1A and 2A expression. WAT senescence affected various WAT cell populations, including preadipocytes, adipose tissue progenitors, and immune cells, together with adipocytes. WAT senescence was associated with higher glycolytic and mitochondrial activity leading to enhanced ATP content in HFD-derived preadipocytes, as compared with chow diet-derived preadipocytes. One-month daily exercise, introduced 5 weeks after HFD, was an effective senostatic strategy, since it reversed WAT cellular senescence, while reducing glycolysis and production of ATP. Interestingly, the beneficial effect of exercise was independent of body weight and fat mass loss. We demonstrated that WAT cellular senescence is one of the earliest events occurring after HFD initiation and is intimately linked to the metabolic state of the cells. Our data uncover a critical role for HFD-induced elevated ATP as a local danger signal inducing WAT senescence. Exercise exerts beneficial effects on adipose tissue bioenergetics in obesity, reversing cellular senescence, and metabolic abnormalities

Osteopontin promotes age-related adipose tissue remodeling through senescence-associated macrophage dysfunction

International audienceAdipose tissue macrophages (ATMs) play an important role in obesity and inflammation, and they accumulate in adipose tissue (AT) with aging. Furthermore, increased ATM senescence has been shown in obesity-related AT remodeling and dysfunction. However, ATM senescence and its role are unclear in age-related AT dysfunction. Here, we show that ATMs (a) acquire a senescence-like phenotype during chronological aging; (b) display a global decline of basic macrophage functions such as efferocytosis, an essential process to preserve AT homeostasis by clearing dysfunctional or apoptotic cells; and (c) promote AT remodeling and dysfunction. Importantly, we uncover a major role for the age-associated accumulation of osteopontin (OPN) in these processes in visceral AT. Consistently, loss or pharmacologic inhibition of OPN and bone marrow transplantation of OPN-/- mice attenuate the ATM senescence-like phenotype, preserve efferocytosis, and finally restore healthy AT homeostasis in the context of aging. Collectively, our findings implicate pharmacologic OPN inhibition as a viable treatment modality to counter ATM senescence-mediated AT remodeling and dysfunction during aging