Wirkmechanismen von Targeted Therapies und die Entwicklung neuer Kombinationstherapien zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms

Mit über 800.000 Todesfällen pro Jahr ist das HCC das häufigste primäre Malignom der Leber und stellt eine der Hauptursachen für krebsbedingte Todesfälle weltweit dar. In fortgeschrittenen Stadien gibt es seit der Zulassung von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) und monoklonalen Antikörpern eine zunehmende Anzahl an zugelassenen System-Therapeutika. Dabei rücken zum einen Kombinationstherapien – auch mit lokoregionären Therapien - in den therapeutischen Fokus, zum anderen stellt sich über die Zulassungssituation hinaus die klinisch-wissenschaftliche Frage einer optimalen und personalisierten Sequenz in der Anwendung der unterschiedlichen Therapeutika. Auch wenn eine zielgerichtete Therapie die beste Option für Patienten mit fortgeschrittenem HCC darstellt, ist die Tumorbiologie des HCCs eine Herausforderung, da HCC ein Tumor ist, der schnell Chemoresistenzen entwickeln kann. Die Arzneimittelresistenz ist ein multifaktorielles Phänomen, bei dem p53-Mutationen bei fast jeder Art von Malignomen, insbesondere auch beim HCC, eine bedeutende Rolle spielen. Die Wirkmechanismen verschiedener Therapeutika, wie targeted therapies, neutralisierender therapeutischer Antikörper, HDAC Inhibitoren und Chemotherapeutika sind komplex. Trotz unterschiedlicher Angriffspunkte gelingt es Tumoren und ganz besonders dem HCC Resistenzmechanismen gegen die verschiedenen Behandlungsoptionen zu entwickeln. Daher rücken immer mehr Kombinationstherapien zur Überwindung der Resistenz in der Behandlung eines HCC in den Vordergrund. In der hier vorgestellten Arbeit habe ich zunächst die molekularen Wirkmechanismen verschiedener Therapeutika analysiert, um sich ergänzende Signalwege zu identifizieren und eine optimale Kombination von Wirkstoffen zu identifizieren. Es stellte sich heraus, dass Panobinostat sehr effektiv Apoptose im HCC induziert. Dabei aktiviert Panobinostat die Initiator-Caspasen-8 und -9, die dann ihrerseits die Effektor-Caspase-3 spalten. Unsere Analysen deuten darauf hin, dass Caspase-8 über das Ripoptosom und Caspase-9 über das Apoptosom gespalten und aktiviert werden. Sowohl die Bildung des Ripoptosoms als auch die des Apoptosoms sind vom Mitochondrium abhängig. Die Bildung des Ripoptosoms wird über Smac/Diabolo und die des Apoptosoms über die Freisetzung von Cytochrom c aus dem mitochondrialen Intermembranraum reguliert. Anti-apoptotische Bcl-2 Familienmitglieder kontrollieren hierbei die Integrität der mitochondrialen Membran und unterbinden die Freisetzung von Smac/Diabolo und Cytochrom c. Panobinostat reguliert mit Bcl-XL ein wichtiges anti-apoptotisches Bcl-2 Protein herunter. Jedoch wird Mcl-1, eine weiteres anti-apoptotisches Bcl-2 Protein induziert. Dies ist ein gutes Beispiel für die Möglichkeit von Tumorzellen Resistenzmechanismen zu entwickeln und die Induktion von Apoptose zu minimieren oder um sie zu umgehen. Bleomycin, ein Chemotherapeutikum, das DNA-Schäden induziert, reguliert Mcl-1 hingegen herunter, sodass eine Kombination mit Panobinostat sich optimal ergänzt. Die Kombinationsbehandlung aus Bleomycin und Panobinostat führt sowohl zur Inhibition der Expression von Bcl-XL wie auch zur Herunterregulation von Mcl-1. Dadurch bricht das mitochondriale Membranpotential zusammen, was dann zu einer deutlichen Aktivierung von Caspase-8 und Caspase-9 führt. Diese Caspasen spalten dann Caspase-3 und induzieren massiv Zelltod. Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass eine Kombination aus zwei Anti-Tumor-Therapeutika mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, wie Bleomycin und Panobinostat, durch die Induktion mehrerer Signalwege effizient Apoptose im HCC auslösen kann. Die Kombination dieser beiden Wirkstoffe ist somit ein vielversprechender Ansatz zur Entwicklung einer neuen Therapieoption für das HCC auch in Kombination mit loko-regionären Therapien wie der TACE