Mecanismos de sinalização celular activados pela interleucina - IB, em condrócitos articulares : implicações na expressão da isoforma indutíval da síntase do monóxido de azoto.

Grande parte dos efeitos catabólicos e inflamatórios que a citocina pró-inflamatória interleucina-1 (IL-1) origina nas articulações artríticas é mediada pelo monóxido de azoto (NO) sintetizado em grandes quantidades pela isoforma indutível da sintase do NO (NOS II). Este trabalho pretendeu contribuir para um melhor conhecimento dos mecanismos celulares envolvidos nas respostas do condrócito articular à IL-1, nomeadamente na regulação da expressão da NOS II. Os resultados obtidos mostraram que as espécies reactivas de oxigénio (ROS), particularmente o anião superóxido, as “cinases de resíduos de tirosina” e a “cinase de proteínas activada por mitogénios” p38 são indispensáveis para a activação do factor de transcrição Factor Nuclear-kapaB (NF-kB) e para a expressão subsequente da NOS II induzidas pela IL-1, em condrócitos articulares. A Diacereína e o seu metabolito activo, a Reína, inibem eficazmente estas respostas à IL-1, o mesmo acontecendo com o próprio NO. A activação do factor de transcrição Proteína Activadora-1 (AP-1) requer também a produção de ROS e NO, mas a expressão da NOS II, induzida pela IL-1, é independente da actividade deste factor. Tendo em conta o papel do NF-kB e do AP-1 na expressão de genes cujas proteínas, incluindo a NOS II, contribuem para a inflamação e degradação da cartilagem, estes resultados permitem concluir que a inibição da produção celular de ROS e de NO pode constituir uma estratégia terapêutica simultaneamente anti-inflamatória e condroprotectora. Além disso, estes resultados evidenciam duas acções opostas do NO: por um lado, a sua capacidade para activar o AP-1 e, por outro, a sua eficácia como inibidor do NF-kB. Esta dualidade de acções que o NO exerce no condrócito articular levanta algumas questões quanto ao seu real papel na fisiopatologia das doenças artríticas. A visão clássica de que pequenas quantidades de NO, produzidas pelas isoformas constitutivas, estão envolvidas em processos fisiológicos, enquanto concentrações elevadas, produzidas pela NOS II, originam respostas patológicas, é claramente insuficiente para explicar os mecanismos moleculares que regulam a síntese e acções biológicas do NO.Tese de doutoramento em Farmácia (Farmacologia) apresentada à Fac. de Farmácia da Univ. de Coimbr