Prevalence and risk factors for atopic disease in a population of preschool children in Rome: Challenges to early intervention

Background: Allergic diseases are complex identities determined by an interplay of genetic and environmental factors, resulting in the clinical manifestation of the disease. So far in Italy, updated data about the prevalence and risk factors of respiratory and allergic diseases in preschool children are not available. Methods: Children aged 3-5 years, attending four different nursery schools in an urban district of the city of Rome. A standardized questionnaire developed under the SIDRIA-2 protocol was administered to the parents of the children for the assessment of the potential risk factors and the outcomes. Results: A total of 494 children were enrolled in the study; 289 of them (60.3%) performed a skin prick test (SPT). In the 12 months preceding the interviews, 15% of children experienced at least one episode of wheezing, 5.5% of allergic rhinitis, 11% of children had a doctor diagnosis of asthma, 12% of children who underwent the SPT were positive to at least one of the tested allergens, being diagnosed as atopic. The univariate analysis for the health outcomes of the study shows that asthma was positively associated with daycare attendance, mother's history of atopy, siblings' history of atopy, recurrent siblings' bronchitis, and dermatitis. Atopy was positively associated with mother's history of atopy and dermatitis, whereas there is a borderline protective association with recurrent siblings' bronchitis. Conclusions: This study represents a first comprehensive epidemiological evaluation of prevalence of respiratory and allergic diseases in children aged 3-5 years in the city of Rome and an updating of the evolution of allergic diseases

La spettrometria tandem mass nello screening neonatale per la SCID-ADA

Introduzione: l’immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina-deaminasi (SCID-ADA) è causata da un difetto dell’enzima adenosina-deaminasi. È una rara malattia ereditaria del metabolismo delle purine caratterizzata da immunodeficienza, ritardo di accrescimento e alterazioni metaboliche (1). L'adenosina monofosfato deaminasi è un enzima della via di metabolismo delle purine che catalizza la deaminazione dell'adenosina e del 2-deossiadenosina a inosina e 2-deossiinosina, rispettivamente. Nella forma classica ad esordio precoce (85-90 % dei casi), l’enzima è totalmente assente e si verifica un accumulo dei metaboliti a monte del difetto. Questo avviene potenzialmente in tutte le cellule dell’organismo, ma gli effetti tossici maggiori si verificano nelle cellule del sistema immunitario l’evoluzione è di solito infausta. La forma ritardata o a insorgenza tardiva sono associate ad un’evoluzione insidiosa con sequele permanenti. Sia l’analisi dei TREC (T cell receptor excision circle) che la spettrometria tandem-mass (STM) eseguite sugli spot di sangue alla nascita sono mezzi riconosciuti per identificare la SCID-ADA ad insorgenza precoce e possono essere utilizzati per lo screening dei nuovi nati. Tuttavia poco è ancora noto riguardo l’identificazione della SCID-ADA ritardata o ad insorgenza tardiva nel periodo asintomatico. Obiettivo: valutare se la STM e/o l’analisi quantitativa dei TREC può identificare la SCID-ADA ritardata o ad insorgenza tardiva sugli spot di sangue alla nascita. Metodi: spot di sangue alla nascita su Guthrie Card, provenienti da 3 pazienti residenti nel Lazio (età: 4 anni, 2 anni e 4 mesi) affetti da SCID-ADA diagnosticata tramite l’analisi genetica, sono stati analizzati con la STM per valutare i livelli di adenosina e 2’-deossiadenosina e con l’analisi quantitativa dei TREC metodica Real-Time PCR. I tests sono stati eseguiti presso l’ospedale Anna Meyer di Firenze. Risultati: la media dei livelli di adenosina e 2’-deossiadenosina erano pari rispettivamente a 18.24 µmol/L (v.n. < 1.5 µmol/L) e 1.95 µmol/L (< 0.07). Tali valori sono maggiori di 12.1 volte e 27.8 volte i valori medi normali. L’analisi quantitativa dei TREC non ha mostrato anomalie nell’espressione dei TREC in tutti i pazienti. Discussione: nel corso degli anni sono stati proposti vari metodi in grado di identificare alla nascita un difetto grave del sistema immunitario che fossero applicabili a tutti i tipi di SCID. Perché una procedura possa essere inserita nel programma di screening neonatale routinario, deve essere compatibile con le metodiche già in uso, che si basano, oggi, sulla raccolta nel II giorno di vita di una goccia di sangue prelevata dal calcagno ed assorbita su un cartoncino di Guthrie (dried blood spot o DBS). Lo screening per la SCID-ADA attraverso la spettrometria di massa, dal semplice DBS può essere facilmente attuabile in una popolazione per: basso costo, nessuna spesa per ulteriori strumenti, nessun incremento di tempo impiegato per il personale. Infatti il costo per un singolo test usando la spettrometria di massa è circa 0.01 €/paziente; inoltre saranno utilizzate le stesse apparecchiature già in uso per gli altri screening neonatali e infine non richiederà altro personale oltre a quello già utilizzato per lo screening routinario. L'ADA-SCID sembra avere, nei casi early-onset, un'incidenza fra 1:375.000 e 1: 660.000 (2) quindi utilizzando il metodo descritto, il costo per poter individuare 1 paziente può essere fra 3.750 e 6.600 € l’anno, e questa spesa è molto probabilmente inferiore a quella che il sistema sanitario spenderebbe per il primo ricovero, le cure intensive e il trattamento delle sequele di un paziente diagnosticato tardivamente. Infatti, il costo di un ricovero in Italia è più di 500 € al giorno nelle unità di pediatria e più di 1000 € al giorno nelle unità di terapia intensiva (3). Conclusioni: la STM, e non l’analisi quantitativa dei TREC che richiede un laboratorio in grado di quantificare PCR ( una tecnica attualmente non usata nei programmi di screening), è uno degli strumenti necessari per identificare la SCID-ADA ritardata o ad insorgenza tardiva alla nascita tramite spot di sangue su Guthrie Card

RAPPORTI FRA ALLERGIA, VIRUS RESPIRATORI E ASMA

L’asma bronchiale è una patologia di grande interesse medico e socio-economico, oltre che estremamente invalidante se non diagnosticata e curata. La presenza di atopia insieme alla suscettibilità genetica e all’iperreattività bronchiale è un fattore predisponente l’asma, mentre le infezioni virali o batteriche sono i principali fattori aggravanti e scatenanti le riacutizzazioni. Nel bambino in età prescolare uno dei fattori scatenanti più importanti del wheezing è l’infezione respiratoria virale: si è evidenziato che nei primi tre anni di vita il wheezing ha per il 90% una eziologia virale. E’ stato stimato che una percentuale compresa tra il 40 e il 90% delle crisi asmatiche siano precipitate da infezioni respiratorie causate da virus. I Rhinovirus (RV) sono gli agenti più frequentemente responsabili almeno nell’80% dei casi. La precoce infezione da RV determinante wheezing è considerata il più potente fattore predittivo di sviluppo di asma all’età di 6 anni in bambini ad alto rischio. Le infezioni delle basse vie aeree e wheezing da Virus Respiratorio Sinciziale (VRS) o altri virus possono alterare il normale sviluppo del polmone e predisporre all’insorgenza di asma. La sensibilizzazione allergica e le infezioni respiratorie virali agiscono sinergicamente nell’aumentare il rischio di ospedalizzazione per asma acuto e nel contribuire allo sviluppo di asma persistente, soprattutto nei primi anni di vita. Il ruolo delle infezioni nell’asma refrattaria a tutt’oggi non è completamente chiarito. Si ipotizza che le infezioni possano scatenare una infiammazione cronica responsabile di alterazioni strutturali e rimodellamento a carico delle vie aeree iperreattive. La natura della risposta immunitaria ai virus può essere un importante determinante del rischio di esacerbazione dell’asma. Fattori genetici e ambientali possono condizionare un pattern di risposta immunitaria ai virus con innesco di infiammazione cronica responsabile dell’ostruzione bronchiale e dei sintomi di riacutizzazione dell’asma. Nel bambino atopico l’eccessiva risposta immunitaria all’infezione da VRS o RV, polarizzata verso il fenotipo Th2, contribuisce al deficit di produzione di citochine Th1 quali interferon β e interferon γ e ad una precoce morte delle cellule epiteliali. La scarsa risposta Th1 non riesce a bloccare l’attivazione del processo di infiammazione con conseguente produzione di citochine proinfiammatorie e di chemochine quali TNF-α, IL-6, CCL3/MIP 1α, CCL5/RANTES, CCL2/MCP-1, CXCL8/IL-8, leucotrieni e molecole di adesione ICAM-1. Le citochine prodotte dalle cellule dendritiche (DC) della mucosa delle vie aeree in seguito a infezione virale, promuovono a loro volta l’espressione di alti livelli del recettore FcɛRI da parte delle cellule midollari, esacerbando la risposta infiammatoria. Le IgE e gli allergeni presenti a livello della mucosa delle vie aeree, mediante il crosslink dei recettori FcɛRI, scatenano una reazione a cascata che porta allo sviluppo di cellule memory Th2 che inibiscono la risposta Th1, unica risposta utile all’eradicazione del virus. La condizione di infiammazione persistente è responsabile della stimolazione dei miofibroblasti con aumentata deposizione di matrice extracellulare e della induzione di fattori angiogenetici che sono alla base del rimodellamento del bronco. Nei bambini ospedalizzati con bronchiolite, oltre al Virus Respiratorio Sinciziale (VRS), sono frequentemente in causa i Rhinovirus (RV). Ultimamente è stato identificato un cappo (RV-C) apparentemente più virulento che è in grado di causare gravi esacerbazioni asmatiche. Agisce causando gravi ostruzioni delle basse vie aeree per effetto della liberazione di grandi quantità di citochine proinfiammatorie, creando così le basi della predisposizione dei pazienti asmatici a infezioni respiratorie più severe: in tutto questo il difetto della risposta dei Th1 sembra avere u ruolo determinante. Di certo nei bambini con wheezing da RV e atopia nel primo anno di vita, il RV si associa ad una elevata incidenza (86%)di asma negli anni successivi, mentre la sensibilizzazione ad aeroallergeni non influisce sullo sviluppo successivo di asma. Infatti al circa il 90% dei pazienti infettati da RV entro il terzo anno di vita manifesta asma ai 6 anni sia in presenza che in assenza di aerosensibilizzazione. altri virus possono colpire il tratto respiratorio, quali coronavirus, metapneumovirus, virus parainfluenzale, adenovirus e bocavirus e lo stesso virus dell’influenza H1N1, responsabile della pandemia del 2009, può indurre severe esacerbazioni in pazienti con asma. Nell’ambito infine delle infezioni respiratorie di origine batterica, solo alcuni batteri (quali Mycoplasma Pneumoniae e Clamydophila Pneumoniae) possono dare riacutizzazioni asmatiche ma gli studi a proposito sono contraddittori e non danno spiegazioni patogenetiche esaurienti. Forse nei bambini non allergici la forte risposta immunitaria Th1 per combattere l’infezione da C. Pneumoniae sopprime la risposta Th2 (quindi lo sviluppo di asma), mentre nei bambini allergici la risposta immunitaria prevalentemente Th2 può comportare la mancata eradicazione batterica con persistenza dell’infezione-infiammazione respiratoria. Nonostante siano ancora scarsi gli studi pediatrici sull’argomento, si è evidenziato che i macrolidi migliorano in modo significativo i sintomi in pazienti con asma causata da batteri atipici, scarsamente controllata dalla terapia, diminuendo nelle vie respiratorie l’espressione di TNF, IL-3, IL-4 e IL-5, la trascrizione del mRNA e riducendo l’infiammazione. Inoltre la contemporanea associazione di broncodilatatori al bisogno e corticosteroidi inalatori, nonostante questi ultimi non siano in grado di modificare la storia naturale dell’asma, favorirebbe la riduzione della infiammazione delle vie aeree e conseguentemente la diminuzione di frequenza di esacerbazioni di asma. Recentemente è stato suggerito che il supplemento con vitamina D in bambini atopici asmatici ad alto rischio è in grado di prevenire le riacutizzazioni di asma virus-indotte. Il meccanismo implicato è sconosciuto, tuttavia sembrerebbe che i livelli di vitamina D siano in grado di potenziare l’attività delle cellule T regolatorie. Anche l’esposizione indoor a funghi quali Aspergillo, Cladosporidio, Penicillum e Alternaria sembrerebbe determinare un aumento della frequenza di esacerbazione di asma. In conclusione non si può escludere che le infezioni respiratorie influenzino lo sviluppo dei disordini di sensibilizzazione e di atopia nei bambini delle età successive, ma di certo influenzano la comparsa di sma. Uno dei fini primari nella gestione dell’asma è senza dubbio minimizzare il rischio di future esacerbazioni. Obiettivo delle prossime ricerche sarà comprendere bene la complicata relazione che esiste tra virus, batteri e infiammazione allergica nella precoce infanzia e individuare se una determinata infezione sia o meno predittiva di uno specifico fenotipo di asma, allo scopo di ottenere nuovi target terapeutici in grado di prevenire gli episodi di wheezing virus-indotti e il successivo sviluppo di asma nel bambino

APLV: Ultime novità di trattamento

L’allergia alimentare presenta un’incidenza in costante aumento, prima tra tutte quella nei confronti delle proteine del latte vaccino (PLV), che si stima sia pari al 2-3% nella popolazione generale infantile dei paesi industrializzati

Allergia alle proteine del LV

L'allergia alimentare presenta un'incidenza in costante aumento, prima tra tutte quella nei confronti delle proteine del latte vaccino (PLV), che si stima sia pari al 2-3% nella popolazione generale infantile dei paesi industrializzati. Il progressivo aumento dell'incidenza ha veicolato l'attenzione di molti autori sulle possibili strategie di prevenzione primaria

Uno strano caso di febbre e infezioni ricorrenti: dalla ipotesi infettivologica alla ipotesi di immunodeficienza

Si presenta presso il nostro PS e viene ricoverato nel nostro Dipartimento un bambino di 4 anni con febbre persistente, nonostante prolungata terapia antibiotica (claritromicina, e cefixima)

La difficile diagnosi differenziale tra malattia reumatica e malattia autoimmunitaria.

Si riporta il caso di un bambino di 11 anni che presentava febbre, faringodinia , artrarlgie a carico delle caviglie e delle ginocchia e rush cutaneo (lesione figurata sulla fronte a margini netti, rilevati e pruriginosa). Gli esami ematochimici evidenziavano leucocitosi neutrofila ( GB 13.6 x10^9/L; N 11.8 x10^9/L) ed incremento degli indici di flogosi. Veniva dimesso con diagnosi di orticaria e terapia con Prednisone e Antistaminico per os. La successiva visita allergologica rilevava prove cutanee positive per gli acari della polvere. Giungeva da noi, dopo 2 mesi, per la persistenza di rush cutanei con lesioni simil eritema marginato, circa 5 episodi. Al momento della nostra prima osservazione il bambino era in buone condizioni generali, con evidenza agli esami ematochimici di leucocitosi neutrofila, elevati indici infiammatori ,titolo anti streptolisinico e ANA positività con pattern ++omogeneo, confermati anche ai successivi controlli, associati ad un tampone faringeo positivo per Streptococco beta emolitico di gruppo A. L’ecocardiografia evidenziava un minimo ed incostante rigurgito mitralico non emodinamicamente significativo,e l’ ECG era nei limiti della norma. In considerazione della positività degli anticorpi anti nucleo, veniva eseguita una visita oculistica con valutazione della camera anteriore risultata nei limiti della norma cosi come gli esami della tiroide, l’esame parassitologico delle feci,lo screening per celiachia, e il complemento. In base al quadro clinico e ai dati di laboratorio si sospettava la Malattia Reumatica, e si decideva di iniziare una profilassi primaria con Penicillina (1.200.000 U) IM ogni 28 giorni e Antistaminico 1 compressa la sera. Nonostante la profilassi , presistevano cefalea, faringodinia e rush cutaneo marginato al volto e, a seguire, diffuso su tutto il corpo, associati a febbre (max 39°C),artralgie localizzate a ginocchia e rachide e ci si orientava per una forma di Criopirinopatia. Le indagini genetiche confermavano la diagnosi di Sindrome Familiare Autoinfimmatoria da freddo , evidenziando l’analisi molecolare del gene CIAS1/NLRP3 una mutazione missenso in omozigosi del gene CIAS1/NLRP, in particolare si tratta della transizione c.2107C>A responsabile della sostituzione amminoacidica p.Q703K. [1]. Attualmente continua solo la terapia con antistaminico con buon controllo clinico

Allergia alimentare e sviluppo di asma

Le allergie sono patologie multifattoriali in cui sviluppo dipende dall'associazione di fattori ambientali e genetici. La loro prevalenza soprattutto in età pediatrica è in continuo aumento

WHEN BRONCHIAL OBSTRUCTION IS NOT ONLY ASTHMA: A CASE OF CONGENITAL CYSTIC ADENOMATOID MALFORMATION TYPE 0

Congenital cystic adenomatoid malformation (CCAM) is one of the most common congenital lung anomalies. It is a rare pulmonary alteration, characterized by lung tissue dysplastic or hamartomatous, mixed with normal tissue. The injury is likely related to an insult during embryological development with altered terminal bronchiolar structures. We describe an unusual case of a boy came to our observation at the age of 12 years, for mild persistent bronchial asthma with exercise induced asthma, allergic to dust mites, pollens of Grasses, Cypress and to epithelium of the cat. At birth, respiratory distress treated with oxygen therapy, which resolved on the second day of life. For the first two years of life, he had recurrent episodes of wheezing requiring bronchodilator therapy and oral corticosteroids; subsequently, he presented rare episodes of bronchospasm, and asthma induced from intensive exercise. He practiced martial arts at a competitive level. The routine spirometry showed FEV1 58.5% and MEF50 24.7%, values that were not reversible after salbutamol, despite therapy with CSI + LABA. Chest x-ray showed thickening of the right parietal pleura and of the apical one and evidence of fibrotic striae. The chest HRCT revealed mosaic bilateral parenchymal destruction, bronchiectasis and multiple formations nodules like, poly-lobed with blurred margins, the larger of a diameter of 12 mm. The bronchioloalveolar lavage was normal. Inflammatory, autoimmune, infectious and other congenital diseases were excluded. The histology of the lung biopsy obtained by thoracotomy surgery, suggested the diagnosis of CCAM type 0 without malignancy

Una storia di polmoniti e pancitopenia: diagnosi differenziali

Si descrive il caso clinico di D., un bambino di 3 anni, terzo di tre germani, con anamnesi remota di polmoniti e Infezioni Respiratorie Ricorrenti. Nell’anamnesi familiare decesso del primogenito all’età di 9 mesi per polmonite da Pneumocystis jiroveci diagnosticata in sede autoptica, esito di una pancitopenia esordita con piastrinopenia. D., al 4° episodio di polmonite, nonostante 3 cicli a domicilio di antibioticoterapia per os e intramuscolo, veniva ricoverato per febbre persistente trattata con boli di steroidi endovena(ev) senza completa defervescenza. Alle scadenti condizioni cliniche si associava una progressiva leucopenia e piastrinopenia, da cui l’indicazione ad eseguire puntato midollare, con riscontro di midollo cellulare e megacariociti diminuiti. Giungeva alla nostra osservazione per l’aggravarsi del quadro clinico ed ematologico, ormai evoluto in pancitopenia periferica. Il paziente effettuava: BAL, negativo per germi comuni, miceti e Micobatteri; Emocoltura sterile; RX torace con quadro di polmonite interstiziale; Antigenuria per Legionella, TB Gold, sierologie per EBV e CMV negativi. Entravano nella diagnosi differenziale di aplasia: la Sindrome Linfoproliferativa Autoimmune, esclusa per negatività del pannello autoanticorpale e sottopopolazioni linfocitarie, con marcatura dei T CD4+ doppi negativi (2,5%) nella norma; anemia di Fanconi, esclusa per genetica per DEB negativa ed RX scheletro in toto nella norma; aplasia da Parvovirus B19 per sierologie e PCR negative su siero e sangue midollare; Leishmaniosi per sierologie e PCR negative e mancato riscontro su aspirato midollare. Nel sospetto di una piastrinopenia autoimmune, con livelli di piastrine stabili a 22mila, in assenza di una ripresa dopo infusione di IVIG, si impostava terapia steroidea per os e in boli ev, senza tuttavia alcun miglioramento. L’ingravescente linfopenia(70/mmc) associata motivava l’approfondimento diagnostico con indagine molecolare dei geni PurinaNucleosideFosforilasi(PNP) e AdenosinDeaminasi(ADA). Quest’ultima evidenziava 2 mutazioni causative, confermando la diagnosi di deficit di ADA. Si procedeva pertanto alla tipizzazione sierologica HLA del fratello senza riscontro di idoneità. In attesa di donatore compatibile, si impostava terapia sostitutiva con ADA-PEG, con pronta ripresa dei valori di piastrine e linfociti. L’efficacia della terapia sostitutiva suggerisce una patogenesi non immunologica della piastrinopenia, da ricondurre probabilmente all’accumulo di metaboliti tossici, dovuto alla ridotta attività dell’enzima ADA