Epidemiology of sensitization to perennial aeroallergens in adults with severe asthma in Belgium. The BEIgE study.

peer reviewe

Adipokines nouvellement impliquées dans l'obésité humaine : régulation et rôle dans le développement du syndrome métabolique

Accumulation of visceral rather than subcutaneous fat is an established risk factor for the pathogenesis of the metabolic syndrome. Adipose tissue secretes a variety of bioactive peptides, collectively referred to “adipokines” which may be involved in these obesity-related disorders. However, comparison of secretome analysis between visceral adipose tissue of obese individuals and that of lean ones has not been performed. In this context, we carried out adipokine secretion profile of human visceral adipose tissue and examined adipokines differentially secreted between lean and obese subjects. We identified 6 adipokines as oversecreted by human visceral adipose tissue in obesity: 3 chemokines [Growth-Related Oncogen factor (GRO), Regulated upon Activation Normal T cells Expressed and Secreted (RANTES), Macrophage Inflammatory Protein-1ß (MIP-1β)], 1 tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-1), 1 megakaryocytic growth factor (Thrombopoietin, TPO) and 1 interleukin (IL-7). Both adipocytes and stromal-vascular cells contributed to their altered secretion. Enhanced expression of these adipokines in adipocytes did correlate with several features of the metabolic syndrome. In addition, circulating GRO-α, TPO and TIMP-1 levels were increased in obesity, as already demonstrated for RANTES. As these adipokines are involved in cardiovascular disease and/or type 2 diabetes, our results may provide new insight into the pathogenesis of the metabolic syndrome. Eventually, we investigated the molecular mechanisms leading to this adipokine overproduction. We showed that TNF-α was, over all the numerous factors secreted by stromal-vascular cells, a crucial determinant of adipokine dysregulation in visceral adipocytes of obese subjects. This cytokine appears to be a potent and proximal molecule in the hierarchy of cytokines’ and chemokines’ networks of adipose tissue. TNF-α, which is oversecreted by stromal-vascular cells in obesity, acts on enlarged adipocytes, which are hyper-responsive to this triggering signal. This adipocyte hyper-responsiveness results in adipokine overproduction through TNFR1 and hyper-activation of NF-��B. This amplified paracrine cross-talk between adipocytes and SVC in human obesity ultimately leads to worsening of the inflammatory state and the metabolic syndrome. Targeting altered TNF-α production, events of the TNF-α signalling cascade or the adipocyte hyper-responsiveness may have therapeutic potential for the management of the metabolic syndrome.L’accumulation préférentielle de tissu adipeux viscéral plutôt que sous-cutané est un facteur de risque majeur du développement du syndrome métabolique. Un grand nombre de données suggère fortement l’implication de peptides régulateurs sécrétés par le tissu adipeux, collectivement appelés “adipokines”, dans la pathogénie de ce syndrome. Toutefois, le “secretome” du tissu adipeux viscéral de personnes obèses n’a jamais été comparé à celui de sujets minces. Dans ce cadre, nous avons déterminé le profil de sécrétion du tissu adipeux omental humain et recherché quelles adipokines pouvaient être sécrétées de façon différentielle dans l’obésité. Ainsi, nous avons identifié 6 adipokines hyper-sécrétées par le tissu adipeux omental des personnes obèses : 3 chémokines (GRO, RANTES, MIP-1β), 1 inhibiteur de l’activité des métalloprotéinases (TIMP-1), 1 facteur de croissance mégacaryocytaire (TPO) et 1 interleukine (IL-7). Les adipocytes et les cellules stromales-vasculaires contribuent tous deux à ces altérations. De plus, l’expression de ces adipokines dans les adipocytes est positivement corrélée à plusieurs paramètres du syndrome métabolique. Nous avons également mesuré des concentrations systémiques de GRO-α, TPO et TIMP-1 plus élevées chez les sujets obèses, comme cela avait été démontré pour RANTES. Etant donné que ces adipokines sont impliquées dans la survenue des maladies cardiovasculaires et/ou du diabète de type 2, elles pourraient constituer un des chaînons manquant entre l’obésité centrale et le développement de ses comorbidités. Enfin, nous avons mis en évidence certains mécanismes conduisant à la surexpression des adipokines. Nous avons montré que le TNF-α, parmi les nombreux facteurs sécrétés par les cellules stromales-vasculaires est un déterminant majeur dans la dérégulation des adipokines associée à l’obésité. Le TNF-α jouerait donc un rôle puissant et proximal dans la cascade menant à l’inflammation du tissu adipeux. Ainsi, le TNF-α, dont la sécrétion par les cellules stromales-vasculaires de sujets obèses est accrue, agit sur les adipocytes hypertrophiques qui y répondent de façon exacerbée. Cette hyper-réponse des adipocytes hypertrophiques est médiée par le récepteur TNFR1 et par l’augmentation de l’activation du facteur NF-κB. Il en résulte une surproduction d’adipokines qui aggrave l’état inflammatoire chronique et le syndrome métabolique. Dans ce contexte, cibler la production du TNF-α ou la cascade de signalisation qu’il induit semble rester une stratégie thérapeutique d’actualité dans le cadre du syndrome métabolique. A la lumière de nos résultats, identifier les facteurs initiant l’hyperréponse au TNF-α semble également pertinent.(SBIM 3) -- UCL, 200

Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome.

Obesity plays a causative role in the pathogenesis of the metabolic syndrome. Adipokines may link obesity to its co-morbidities. Most adipokines with pro-inflammatory properties are overproduced with increasing adiposity, while some adipokines with anti-inflammatory or insulin-sensitizing properties, like adiponectin are decreased. This dysregulation of adipokine production may promote obesity-linked metabolic disorders and cardiovascular disease. Besides considering adipokines, this review will also highlight the cellular key players and molecular mechanisms involved in adipose inflammation. Targeting the changes in the cellular composition of adipose tissue, the underlying molecular mechanisms, and the altered production of adipokines may have therapeutic potential in the management of the metabolic syndrome

Base moléculaire des perturbations circadiennes dans la pathogenèse de maladies métaboliques

Le système circadien permet à l’organisme d’anticiper et de répondre aux changements prédictibles de l’environnement. Les rythmes circadiens sont générés par une horloge moléculaire sensible au statut énergétique et présente dans toutes les cellules. Cette revue illustre l’impact des perturbations du système circadien sur la santé humaine, en s’appuyant sur les données épidémiologiques et cliniques, et reporte les découvertes réalisées grâce aux modèles expérimentaux génétiques. Cibler ce système a le potentiel d’améliorer les thérapies visant à traiter les maladies métaboliques et cardiovasculaires, en particulier chez les individus dont les rythmes sont perturbés (travail posté, décalage horaire chronique, troubles du sommeil, nutrition déséquilibrée et horaires de repas irréguliers…)

Epigenetic modification in chromatin machinery and its deregulation in pediatric brain tumors: Insight into epigenetic therapies

Malignancies are characterized by the reprogramming of epigenetic patterns. This reprogramming includes gains or losses in DNA methylation and disruption of normal patterns of covalent histone modifications, which are associated with changes in chromatin remodeling processes. This review will focus on the mechanisms underlying this reprogramming and, specifically, on the role of histone modification in chromatin machinery and the modifications in epigenetic processes occurring in brain cancer, with a specific focus on epigenetic therapies for pediatric brain tumors

Moleculaire basis van circadiaanse stoornissen bij de pathogenese van metabole aandoeningen

Het circadiaanse systeem stelt het lichaam in staat om te anticiperen en te reageren op voorspelbare veranderingen in de omgeving. De circadiaanse ritmes worden gestuurd door een moleculaire klok, die gevoelig is voor de energetische toestand en die in alle cellen zit. Dit overzicht illustreert de weerslag van afwijkingen van het circadiaanse systeem op de gezondheid van de mens (resultaten van epidemiologische en klinische studies) en beschrijft ontdekkingen die werden gedaan dankzij experimentele genetische modellen. Interventies gericht op dat systeem zouden de behandeling van metabole aandoeningen en hart- en vaataandoeningen kunnen verbeteren, vooral bij mensen bij wie de circadiaanse ritmes verstoord zijn (ploegenarbeid, chronische jetlag, slaapstoornissen, onevenwichtige voeding, eten op onregelmatige uren enz.)

Circadian disruption in the pathogenesis of metabolic syndrome

Metabolic syndrome is a multifactorial process induced by a combination of genetic and environmental factors and recent evidence has highlighted that circadian disruption and sleep loss contribute to disease pathogenesis. Emerging work in experimental genetic models has provided insight into the mechanistic basis for clock disruption in disease. Indeed, disruption of the clock system perturbs both neuroendocrine pathways within the hypothalamus important in feeding and energetics, in addition to peripheral tissues involved in glucose and lipid metabolism. This review illustrates the impact of molecular clock disruptions at the level of both brain and behavior and peripheral tissues, with a focus on how such dysregulation in turn impacts lipid and glucose homeostasis, inflammation and cardiovascular function. New insight into circadian biology may ultimately lead to improved therapeutics for metabolic syndrome and cardiovascular disease in humans

Circadian clock dysfunction in human omental fat links obesity to metabolic inflammation.

To unravel the pathogenesis of obesity and its complications, we investigate the interplay between circadian clocks and NF-κB pathway in human adipose tissue. The circadian clock function is impaired in omental fat from obese patients. ChIP-seq analyses reveal that the core clock activator, BMAL1 binds to several thousand target genes. NF-κB competes with BMAL1 for transcriptional control of some targets and overall, BMAL1 chromatin binding occurs in close proximity to NF-κB consensus motifs. Obesity relocalizes BMAL1 occupancy genome-wide in human omental fat, thereby altering the transcription of numerous target genes involved in metabolic inflammation and adipose tissue remodeling. Eventually, clock dysfunction appears at early stages of obesity in mice and is corrected, together with impaired metabolism, by NF-κB inhibition. Collectively, our results reveal a relationship between NF-κB and the molecular clock in adipose tissue, which may contribute to obesity-related complications

Circadian rhythms and metabolic syndrome: from experimental genetics to human disease.

The incidence of the metabolic syndrome represents a spectrum of disorders that continue to increase across the industrialized world. Both genetic and environmental factors contribute to metabolic syndrome and recent evidence has emerged to suggest that alterations in circadian systems and sleep participate in the pathogenesis of the disease. In this review, we highlight studies at the intersection of clinical medicine and experimental genetics that pinpoint how perturbations of the internal clock system, and sleep, constitute risk factors for disorders including obesity, diabetes mellitus, cardiovascular disease, thrombosis and even inflammation. An exciting aspect of the field has been the integration of behavioral and physiological approaches, and the emerging insight into both neural and peripheral tissues in disease pathogenesis. Consideration of the cell and molecular links between disorders of circadian rhythms and sleep with metabolic syndrome has begun to open new opportunities for mechanism-based therapeutics