Integrated fecal microbiome–metabolome signatures reflect stress and serotonin metabolism in irritable bowel syndrome

To gain insight into the complex microbiome-gut-brain axis in irritable bowel syndrome (IBS) several modalities of biological and clinical data must be combined. We aimed to identify profiles of faecal microbiota and metabolites associated with IBS and to delineate specific phenotypes of IBS that represent potential pathophysiological mechanisms. Faecal metabolites were measured using proton Nuclear Magnetic Resonance (1H-NMR) spectroscopy and gut microbiome using Shotgun Metagenomic Sequencing (MGS) in a combined dataset of 142 IBS patients and 120 healthy controls (HC) with extensive clinical, biological and phenotype information. Data were analysed using support vector classification and regression and kernel t-SNE. Microbiome and metabolome profiles could distinguish IBS and HC with an area-under-the-receiver-operator-curve (AUC) of 77.3% and 79.5%, respectively, but this could be improved by combining microbiota and metabolites to 83.6%. No significant differences in predictive ability of the microbiome-metabolome data were observed between the three classical, stool pattern-based, IBS subtypes. However, unsupervised clustering showed distinct subsets of IBS patients based on faecal microbiome-metabolome data. These clusters could be related plasma levels of serotonin and its metabolite 5-hydroxyindoleacetate, effects of psychological stress on gastrointestinal symptoms, onset of IBS after stressful events, medical history of previous abdominal surgery, dietary caloric intake and IBS symptom duration. Furthermore, pathways in metabolic reaction networks were integrated with microbiota data, that reflect the host-microbiome interactions in IBS. The identified microbiome-metabolome signatures for IBS, associated with altered serotonin metabolism and unfavourable stress-response related to gastrointestinal symptoms, support the microbiota-gut-brain link in the pathogenesis of IBS

Impact of commonly used drugs on the composition and metabolic function of the gut microbiota

The human gut microbiota has now been associated with drug responses and efficacy, while chemical compounds present in these drugs can also impact the gut bacteria. However, drug–microbe interactions are still understudied in the clinical context, where polypharmacy and comorbidities co-occur. Here, we report relations between commonly used drugs and the gut microbiome. We performed metagenomics sequencing of faecal samples from a population cohort and two gastrointestinal disease cohorts. Differences between users and non-users were analysed per cohort, followed by a meta-analysis. While 19 of 41 drugs are found to be associated with microbial features, when controlling for the use of multiple medications, proton-pump inhibitors, metformin, antibiotics and laxatives show the strongest associations with the microbiome. We here provide evidence for extensive changes in taxonomy, metabolic potential and resistome in relation to commonly used drugs. This paves the way for future studies and has implications for current microbiome studies by demonstrating the need to correct for multiple drug use

Gall-bladder dysmotility - A risk factor for gall-stone formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil

Doel: Onderzoeken van de pathofysiologische mechanismen die de kans op galstenen verhogen bij hypertriglyceridemie (HTG) en het vergelijken van de effecten van triglycerideverlagende therapie met bezafibraat en visolie op determinanten van cholelithiasis (biliaire lipidesamenstelling en galblaasmotoriek) bij HTG-patiënten.Opzet: Gekruiste opzet met ‘random’-volgorde.Patiënten en methoden: De galblaasmotoriek werd postprandiaal en tijdens cholecystokinine(CCK)-infusie echografisch onderzocht. De determinanten van cholelithiasis en de serumlipiden werden vergeleken tussen 9 HTG-patiënten en 10 normolipidemische controlepersonen van hetzelfde geslacht, dezelfde leeftijd en ‘body mass’-index. Bij de HTG-patiënten werden de effecten van bezafibraat en gezuiverde omega-3-olie (‘visolie’) bepaald.Resultaten: De serumtriglyceride(TG)-spiegel van de HTG-patiënten was 14-voudig verhoogd, vergeleken met de controlepersonen. De lipidesamenstelling van de gal, de nuchtere galblaasvolumen en de serum-CCK-spiegels verschilden niet tussen HTG-patiënten en controlepersonen. De galblaaslediging was verminderd bij HTG-patiënten versus controlepersonen tijdens CCK-infusie (–22) en ook na een maaltijd (–37; beide p &lt; 0,001). De postprandiale serum-CCK-spiegels waren significant hoger bij HTG-patiënten. Zowel bezafibraat als visolie verlaagde de serum-TG-spiegel (–68 en –51 ten opzichte van de uitgangswaarde; beide: p &lt; 0,01). Nuchtere CCK-spiegels verschilden niet, terwijl de CCK-geïnduceerde galblaaslediging onder bezafibraat toenam met 29 (p &lt; 0,001) en met visolie met 13 (p = 0,07). De postprandiale galblaasmotoriek verbeterde tijdens zowel bezafibraat- (+47) als visoliebehandeling (+25; beide: p &lt; 0,02), waarschijnlijk gedeeltelijk door een toegenomen gevoeligheid van de galblaas voor CCK (voor beide: p &lt; 0,05 vergeleken met de uitgangsfase). Bezafibraat, in tegenstelling tot visolie, verhoogde de molaire cholesterol-galzuurratio (+40; p ≤ 0,05), terwijl beide behandelingen geen effect hadden op de cholesterolsaturatie-index.Conclusies: De verminderde galblaasmotoriek bij HTG-patiënten lijkt het gevolg te zijn van verminderde gevoeligheid voor CCK, wat kan bijdragen aan het verhoogde risico op galsteenvorming. Bij HTG-patiënten verbetert triglycerideverlagende therapie met visolie of bezafibraat de verminderde galblaasmotoriek zonder nadelig effect op de biliaire cholesterolverzadiging.Objective. To unravel the mechanisms responsible for the increased risk of gall-stone disease in hypertriglyceridaemia (HTG) and to compare the effects of triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil on determinants of cholelithiasis (biliary-lipid composition and gall-bladder motility) in HTG patients. Design. Randomised cross over. Patients and methods. Gall-bladder motility (ultrasonography) was studied postprandially and during infusion of cholecystokinin (CCK). Determinants of cholelithiasis and serum lipids were compared between 9 HTG patients and 10 age, sex and body-mass index matched normolipidaemic controls. The effects of bezafibrate and purified omega-3-oil ('fish oil') in HTG patients were studied. Results. HTG patients showed 14-fold higher serum-triglyceride (TG) levels than controls. Biliary-lipid composition, fasting gall-bladder volumes, and CCK levels did not differ between HTG patients and controls. Gall-bladder emptying was reduced in HTG patients compared with controls during CCK infusion (-22%) as well as in response to a meal (-37%; both p &lt; 0.001). Postprandial CCK levels were significantly higher in HTG patients. Both bezafibrate and fish oil reduced serum TG levels (-68 and -51% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.01). Fasting CCK levels were not affected whereas CCK-induced gall-bladder emptying increased during bezafibrate (+29%; p &lt; 0.001) and tended to increase upon fish-oil therapy (+13%; p = 0.07). Postprandial gall-bladder motility improved at least partly with bezafibrate and fish oil (+47 and +25% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.02) due to increased gallbladder sensitivity to CCK (both p &lt; 0.05 versus baseline). Bezafibrate but not fish oil increased the molar ratio of cholesterol to bile acids (+40%; p ≤ 0.05), but no effects on the cholesterol-saturation index were seen with either treatment. Conclusions. We suggest that impaired gall-bladder motility occurs in HTG patients due to decreased sensitivity to CCK, which may add to the enhanced risk of gall-stone disease in HTG patients. Triglyceride-lowering therapy by both fish oil and bezafibrate improves gall-bladder dysmotility without adversely affecting biliary-cholesterol saturation.</p

Gall-bladder dysmotility - A risk factor for gall-stone formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil

Doel: Onderzoeken van de pathofysiologische mechanismen die de kans op galstenen verhogen bij hypertriglyceridemie (HTG) en het vergelijken van de effecten van triglycerideverlagende therapie met bezafibraat en visolie op determinanten van cholelithiasis (biliaire lipidesamenstelling en galblaasmotoriek) bij HTG-patiënten.Opzet: Gekruiste opzet met ‘random’-volgorde.Patiënten en methoden: De galblaasmotoriek werd postprandiaal en tijdens cholecystokinine(CCK)-infusie echografisch onderzocht. De determinanten van cholelithiasis en de serumlipiden werden vergeleken tussen 9 HTG-patiënten en 10 normolipidemische controlepersonen van hetzelfde geslacht, dezelfde leeftijd en ‘body mass’-index. Bij de HTG-patiënten werden de effecten van bezafibraat en gezuiverde omega-3-olie (‘visolie’) bepaald.Resultaten: De serumtriglyceride(TG)-spiegel van de HTG-patiënten was 14-voudig verhoogd, vergeleken met de controlepersonen. De lipidesamenstelling van de gal, de nuchtere galblaasvolumen en de serum-CCK-spiegels verschilden niet tussen HTG-patiënten en controlepersonen. De galblaaslediging was verminderd bij HTG-patiënten versus controlepersonen tijdens CCK-infusie (–22) en ook na een maaltijd (–37; beide p &lt; 0,001). De postprandiale serum-CCK-spiegels waren significant hoger bij HTG-patiënten. Zowel bezafibraat als visolie verlaagde de serum-TG-spiegel (–68 en –51 ten opzichte van de uitgangswaarde; beide: p &lt; 0,01). Nuchtere CCK-spiegels verschilden niet, terwijl de CCK-geïnduceerde galblaaslediging onder bezafibraat toenam met 29 (p &lt; 0,001) en met visolie met 13 (p = 0,07). De postprandiale galblaasmotoriek verbeterde tijdens zowel bezafibraat- (+47) als visoliebehandeling (+25; beide: p &lt; 0,02), waarschijnlijk gedeeltelijk door een toegenomen gevoeligheid van de galblaas voor CCK (voor beide: p &lt; 0,05 vergeleken met de uitgangsfase). Bezafibraat, in tegenstelling tot visolie, verhoogde de molaire cholesterol-galzuurratio (+40; p ≤ 0,05), terwijl beide behandelingen geen effect hadden op de cholesterolsaturatie-index.Conclusies: De verminderde galblaasmotoriek bij HTG-patiënten lijkt het gevolg te zijn van verminderde gevoeligheid voor CCK, wat kan bijdragen aan het verhoogde risico op galsteenvorming. Bij HTG-patiënten verbetert triglycerideverlagende therapie met visolie of bezafibraat de verminderde galblaasmotoriek zonder nadelig effect op de biliaire cholesterolverzadiging.Objective. To unravel the mechanisms responsible for the increased risk of gall-stone disease in hypertriglyceridaemia (HTG) and to compare the effects of triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil on determinants of cholelithiasis (biliary-lipid composition and gall-bladder motility) in HTG patients. Design. Randomised cross over. Patients and methods. Gall-bladder motility (ultrasonography) was studied postprandially and during infusion of cholecystokinin (CCK). Determinants of cholelithiasis and serum lipids were compared between 9 HTG patients and 10 age, sex and body-mass index matched normolipidaemic controls. The effects of bezafibrate and purified omega-3-oil ('fish oil') in HTG patients were studied. Results. HTG patients showed 14-fold higher serum-triglyceride (TG) levels than controls. Biliary-lipid composition, fasting gall-bladder volumes, and CCK levels did not differ between HTG patients and controls. Gall-bladder emptying was reduced in HTG patients compared with controls during CCK infusion (-22%) as well as in response to a meal (-37%; both p &lt; 0.001). Postprandial CCK levels were significantly higher in HTG patients. Both bezafibrate and fish oil reduced serum TG levels (-68 and -51% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.01). Fasting CCK levels were not affected whereas CCK-induced gall-bladder emptying increased during bezafibrate (+29%; p &lt; 0.001) and tended to increase upon fish-oil therapy (+13%; p = 0.07). Postprandial gall-bladder motility improved at least partly with bezafibrate and fish oil (+47 and +25% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.02) due to increased gallbladder sensitivity to CCK (both p &lt; 0.05 versus baseline). Bezafibrate but not fish oil increased the molar ratio of cholesterol to bile acids (+40%; p ≤ 0.05), but no effects on the cholesterol-saturation index were seen with either treatment. Conclusions. We suggest that impaired gall-bladder motility occurs in HTG patients due to decreased sensitivity to CCK, which may add to the enhanced risk of gall-stone disease in HTG patients. Triglyceride-lowering therapy by both fish oil and bezafibrate improves gall-bladder dysmotility without adversely affecting biliary-cholesterol saturation.</p

Gall-bladder dysmotility - A risk factor for gall-stone formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil

Doel: Onderzoeken van de pathofysiologische mechanismen die de kans op galstenen verhogen bij hypertriglyceridemie (HTG) en het vergelijken van de effecten van triglycerideverlagende therapie met bezafibraat en visolie op determinanten van cholelithiasis (biliaire lipidesamenstelling en galblaasmotoriek) bij HTG-patiënten.Opzet: Gekruiste opzet met ‘random’-volgorde.Patiënten en methoden: De galblaasmotoriek werd postprandiaal en tijdens cholecystokinine(CCK)-infusie echografisch onderzocht. De determinanten van cholelithiasis en de serumlipiden werden vergeleken tussen 9 HTG-patiënten en 10 normolipidemische controlepersonen van hetzelfde geslacht, dezelfde leeftijd en ‘body mass’-index. Bij de HTG-patiënten werden de effecten van bezafibraat en gezuiverde omega-3-olie (‘visolie’) bepaald.Resultaten: De serumtriglyceride(TG)-spiegel van de HTG-patiënten was 14-voudig verhoogd, vergeleken met de controlepersonen. De lipidesamenstelling van de gal, de nuchtere galblaasvolumen en de serum-CCK-spiegels verschilden niet tussen HTG-patiënten en controlepersonen. De galblaaslediging was verminderd bij HTG-patiënten versus controlepersonen tijdens CCK-infusie (–22) en ook na een maaltijd (–37; beide p &lt; 0,001). De postprandiale serum-CCK-spiegels waren significant hoger bij HTG-patiënten. Zowel bezafibraat als visolie verlaagde de serum-TG-spiegel (–68 en –51 ten opzichte van de uitgangswaarde; beide: p &lt; 0,01). Nuchtere CCK-spiegels verschilden niet, terwijl de CCK-geïnduceerde galblaaslediging onder bezafibraat toenam met 29 (p &lt; 0,001) en met visolie met 13 (p = 0,07). De postprandiale galblaasmotoriek verbeterde tijdens zowel bezafibraat- (+47) als visoliebehandeling (+25; beide: p &lt; 0,02), waarschijnlijk gedeeltelijk door een toegenomen gevoeligheid van de galblaas voor CCK (voor beide: p &lt; 0,05 vergeleken met de uitgangsfase). Bezafibraat, in tegenstelling tot visolie, verhoogde de molaire cholesterol-galzuurratio (+40; p ≤ 0,05), terwijl beide behandelingen geen effect hadden op de cholesterolsaturatie-index.Conclusies: De verminderde galblaasmotoriek bij HTG-patiënten lijkt het gevolg te zijn van verminderde gevoeligheid voor CCK, wat kan bijdragen aan het verhoogde risico op galsteenvorming. Bij HTG-patiënten verbetert triglycerideverlagende therapie met visolie of bezafibraat de verminderde galblaasmotoriek zonder nadelig effect op de biliaire cholesterolverzadiging.Objective. To unravel the mechanisms responsible for the increased risk of gall-stone disease in hypertriglyceridaemia (HTG) and to compare the effects of triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil on determinants of cholelithiasis (biliary-lipid composition and gall-bladder motility) in HTG patients. Design. Randomised cross over. Patients and methods. Gall-bladder motility (ultrasonography) was studied postprandially and during infusion of cholecystokinin (CCK). Determinants of cholelithiasis and serum lipids were compared between 9 HTG patients and 10 age, sex and body-mass index matched normolipidaemic controls. The effects of bezafibrate and purified omega-3-oil ('fish oil') in HTG patients were studied. Results. HTG patients showed 14-fold higher serum-triglyceride (TG) levels than controls. Biliary-lipid composition, fasting gall-bladder volumes, and CCK levels did not differ between HTG patients and controls. Gall-bladder emptying was reduced in HTG patients compared with controls during CCK infusion (-22%) as well as in response to a meal (-37%; both p &lt; 0.001). Postprandial CCK levels were significantly higher in HTG patients. Both bezafibrate and fish oil reduced serum TG levels (-68 and -51% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.01). Fasting CCK levels were not affected whereas CCK-induced gall-bladder emptying increased during bezafibrate (+29%; p &lt; 0.001) and tended to increase upon fish-oil therapy (+13%; p = 0.07). Postprandial gall-bladder motility improved at least partly with bezafibrate and fish oil (+47 and +25% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.02) due to increased gallbladder sensitivity to CCK (both p &lt; 0.05 versus baseline). Bezafibrate but not fish oil increased the molar ratio of cholesterol to bile acids (+40%; p ≤ 0.05), but no effects on the cholesterol-saturation index were seen with either treatment. Conclusions. We suggest that impaired gall-bladder motility occurs in HTG patients due to decreased sensitivity to CCK, which may add to the enhanced risk of gall-stone disease in HTG patients. Triglyceride-lowering therapy by both fish oil and bezafibrate improves gall-bladder dysmotility without adversely affecting biliary-cholesterol saturation.</p

Gall-bladder dysmotility - A risk factor for gall-stone formation in hypertriglyceridaemia and reversal on triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil

Doel: Onderzoeken van de pathofysiologische mechanismen die de kans op galstenen verhogen bij hypertriglyceridemie (HTG) en het vergelijken van de effecten van triglycerideverlagende therapie met bezafibraat en visolie op determinanten van cholelithiasis (biliaire lipidesamenstelling en galblaasmotoriek) bij HTG-patiënten.Opzet: Gekruiste opzet met ‘random’-volgorde.Patiënten en methoden: De galblaasmotoriek werd postprandiaal en tijdens cholecystokinine(CCK)-infusie echografisch onderzocht. De determinanten van cholelithiasis en de serumlipiden werden vergeleken tussen 9 HTG-patiënten en 10 normolipidemische controlepersonen van hetzelfde geslacht, dezelfde leeftijd en ‘body mass’-index. Bij de HTG-patiënten werden de effecten van bezafibraat en gezuiverde omega-3-olie (‘visolie’) bepaald.Resultaten: De serumtriglyceride(TG)-spiegel van de HTG-patiënten was 14-voudig verhoogd, vergeleken met de controlepersonen. De lipidesamenstelling van de gal, de nuchtere galblaasvolumen en de serum-CCK-spiegels verschilden niet tussen HTG-patiënten en controlepersonen. De galblaaslediging was verminderd bij HTG-patiënten versus controlepersonen tijdens CCK-infusie (–22) en ook na een maaltijd (–37; beide p &lt; 0,001). De postprandiale serum-CCK-spiegels waren significant hoger bij HTG-patiënten. Zowel bezafibraat als visolie verlaagde de serum-TG-spiegel (–68 en –51 ten opzichte van de uitgangswaarde; beide: p &lt; 0,01). Nuchtere CCK-spiegels verschilden niet, terwijl de CCK-geïnduceerde galblaaslediging onder bezafibraat toenam met 29 (p &lt; 0,001) en met visolie met 13 (p = 0,07). De postprandiale galblaasmotoriek verbeterde tijdens zowel bezafibraat- (+47) als visoliebehandeling (+25; beide: p &lt; 0,02), waarschijnlijk gedeeltelijk door een toegenomen gevoeligheid van de galblaas voor CCK (voor beide: p &lt; 0,05 vergeleken met de uitgangsfase). Bezafibraat, in tegenstelling tot visolie, verhoogde de molaire cholesterol-galzuurratio (+40; p ≤ 0,05), terwijl beide behandelingen geen effect hadden op de cholesterolsaturatie-index.Conclusies: De verminderde galblaasmotoriek bij HTG-patiënten lijkt het gevolg te zijn van verminderde gevoeligheid voor CCK, wat kan bijdragen aan het verhoogde risico op galsteenvorming. Bij HTG-patiënten verbetert triglycerideverlagende therapie met visolie of bezafibraat de verminderde galblaasmotoriek zonder nadelig effect op de biliaire cholesterolverzadiging.Objective. To unravel the mechanisms responsible for the increased risk of gall-stone disease in hypertriglyceridaemia (HTG) and to compare the effects of triglyceride-lowering therapy with bezafibrate and fish oil on determinants of cholelithiasis (biliary-lipid composition and gall-bladder motility) in HTG patients. Design. Randomised cross over. Patients and methods. Gall-bladder motility (ultrasonography) was studied postprandially and during infusion of cholecystokinin (CCK). Determinants of cholelithiasis and serum lipids were compared between 9 HTG patients and 10 age, sex and body-mass index matched normolipidaemic controls. The effects of bezafibrate and purified omega-3-oil ('fish oil') in HTG patients were studied. Results. HTG patients showed 14-fold higher serum-triglyceride (TG) levels than controls. Biliary-lipid composition, fasting gall-bladder volumes, and CCK levels did not differ between HTG patients and controls. Gall-bladder emptying was reduced in HTG patients compared with controls during CCK infusion (-22%) as well as in response to a meal (-37%; both p &lt; 0.001). Postprandial CCK levels were significantly higher in HTG patients. Both bezafibrate and fish oil reduced serum TG levels (-68 and -51% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.01). Fasting CCK levels were not affected whereas CCK-induced gall-bladder emptying increased during bezafibrate (+29%; p &lt; 0.001) and tended to increase upon fish-oil therapy (+13%; p = 0.07). Postprandial gall-bladder motility improved at least partly with bezafibrate and fish oil (+47 and +25% versus baseline, respectively; both p &lt; 0.02) due to increased gallbladder sensitivity to CCK (both p &lt; 0.05 versus baseline). Bezafibrate but not fish oil increased the molar ratio of cholesterol to bile acids (+40%; p ≤ 0.05), but no effects on the cholesterol-saturation index were seen with either treatment. Conclusions. We suggest that impaired gall-bladder motility occurs in HTG patients due to decreased sensitivity to CCK, which may add to the enhanced risk of gall-stone disease in HTG patients. Triglyceride-lowering therapy by both fish oil and bezafibrate improves gall-bladder dysmotility without adversely affecting biliary-cholesterol saturation.</p