El sistema somatostatina/cortistatina/neuronostatina y el complejo ARN-exosoma como fuentes novedosas para la identificación de herramientas diagnósticas, pronósticas y terapéuticas útiles en el cáncer de próstata

El cáncer de próstata (CaP) es una de las patologías tumorales más relevantes para el sistema sanitario, ya que cada año se registran 1.3 millones de nuevos casos y 400,000 muertes asociadas en todo el mundo. Los abordajes clínicos actuales de esta patología son similares en todo el mundo. En concreto, el tacto rectal (DRE), los niveles del antígeno prostático específico (PSA), y una biopsia con aguja gruesa son necesarios para diagnosticar un CaP. Sin embargo, diferentes técnicas basadas en la imagen [por ejemplo, la resonancia magnética (MRI), la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada (CT), etc.] acompañan el proceso para clasificar y seleccionar el tratamiento más preciso para esta enfermedad. El tratamiento del CaP abarca desde la vigilancia activa y la cirugía (para estadios tempranos) hasta el uso de radioterapia, quimioterapia u hormonoterapia (para estadios tardíos), siendo este último enfoque el tratamiento más beneficioso del CaP avanzado debido a su progresión andrógenodependiente. Lamentablemente, entre el 10 y el 20 % de los pacientes desarrollan resistencia a la terapia hormonal, lo que conduce al fenotipo más agresivo, el CaP resistente a la castración (CPRC), que sigue siendo letal en la actualidad. Se están evaluando nuevos enfoques diagnósticos, pronósticos y terapéuticos para intentar mejorar el manejo clínico de esta patología. Sin embargo, el CaP sigue siendo una patología muy grave y se espera que el número de muertes asociadas al CaP se duplique para 2040, por lo que se necesita urgentemente un mayor conocimiento molecular sobre esta patología. En este sentido, el CaP ha sido bien caracterizado principalmente desde el punto de vista genómico. En concreto, los reordenamientos genómicos estructurales a gran escala y las alteraciones del número de copias en diferentes genes relacionados con el control del crecimiento, la estabilidad genética, la señalización androgénica o la respuesta al daño del ADN contribuyen al desarrollo, la progresión y la resistencia farmacológica del CaP. De manera más reciente, diferentes estudios indican que otros sistemas hormonales, además del sistema androgénico, así como las maquinarias celulares implicadas en el control del metabolismo del ARN, están profundamente alterados en el CaP, donde parecen tener un papel fisiopatológico crítico. Sin embargo, el sistema somatostatina (SST)/cortistatina (CORT)/neuronostatina (NST) [un sistema hormonal compuesto por tres ligandos peptídicos naturales (SST, CORT y NST) y diferentes receptores acoplados a proteínas G (SST1-5, GPR107, SST5TMD4/5)] y el Complejo ARN-Exosoma (REC; maquinaria celular estructuralmente compuesta por un núcleo, nucleasas y cofactores que interviene en el procesamiento y degradación 3'-5' de la mayoría de los tipos de ARN) han sido poco explorados en esta patología. En consecuencia, el objetivo general de esta Tesis Doctoral fue determinar la desregulación, el papel fisiopatológico y la implicación clínica del sistema SST/CORT/NST (péptidos naturales, receptores y análogos químicos; los resultados se incluyen en el primer apartado) y del REC (nucleasas, cofactores y elementos centrales; los resultados se incluyen en el segundo apartado) en el CaP, con el objetivo último de descubrir nuevos biomarcadores y herramientas terapéuticas para mejorar el diagnóstico, el tratamiento y el manejo de los pacientes con CaP. Los resultados derivados del primer estudio mostraron que el tratamiento con SST y CORT inhibió parámetros funcionales de agresividad clave en células de CaP andrógeno independiente (AI). Mecanísticamente, la capacidad antitumoral de SST/CORT se asoció con la modulación de rutas de señalización oncogénica (p-AKT y p-JNK), y con la reducción significativa de la expresión de genes críticos implicados en la proliferación/migración y agresividad del CaP (e.g., MKI67, MMP9, EGF). Curiosamente, la CORT se expresaba en altos niveles, mientras que la SST no se detectó en todas las líneas celulares de próstata analizadas, lo que sugería que la CORT podría presentar una funciónautocrina/paracrina en células de CaP. En consonancia con esto, la CORT endógena se encontró sobreexpresada en muestras de CaP (en comparación con la hiperplasia prostática benigna) y correlacionada con parámetros clínicos (i.e., metástasis) y moleculares (i.e., expresión de SST2/SST5) clave. Finalmente, el silenciamiento de CORT aumentó drásticamente la tasa de proliferación y redujo la actividad antitumoral de los análogos de la SST (octreotido/pasireotido) en las células de CaP AI. Por otra parte, observamos que el receptor GPR107 se sobreexpresaba en CaP y se asociaba con parámetros clínicos relevantes (por ejemplo, estadio avanzado del CaP, presencia de invasión vascular y metástasis). Además, el silenciamiento de GPR107 inhibió las tasas de proliferación/migración en células de CaP AI y alteró la expresión de genes clave en la patofisiología del CaP (KI67, CDKN2D, MMP9, PRPF40A, SST5TMD4, AR-v7, In1-ghrelin, EZH2) y la actividad de vías de señalización oncogénicas del CaP (p-AKT). Curiosamente, el tratamiento con NST también inhibió la proliferación/migración sólo en células AI y evocó una respuesta molecular idéntica al silenciamiento de GPR107. Por último, NST redujo la expresión de GPR107 exclusivamente en células de CaP AI, lo que sugiere que parte de los efectos antitumorales específicos de NST podrían estar mediados por una regulación a la baja de GPR107. En conjunto, los resultados descritos anteriormente (aceptados en 2 publicaciones científicas) proporcionan evidencias sólidas demonstrando que el sistema SST/CORT/NST y los análogos de SST podrían representar una potencial opción terapéutica para el CaP, especialmente para el CPRC. Los resultados derivados de la segunda sección de esta Tesis Doctoral mostraron una desregulación específica de varios componentes del REC en tejidos de CaP en comparación de muestras control, identificando el factor Poly(A)-Binding-Protein-Nuclear 1 (PABPN1) como un regulador crítico de aspectos muy relevantes del CaP. Específicamente, PABPN1 se sobreexpresa consistentemente (a nivel de ARNm y proteína) en diferentes cohortes humanas de CaP y se asocia a una peor progresión, invasión y metástasis. Además, el silenciamiento de PABPN1 disminuyó características tumorales clave (proliferación, migración, tumoresferas, colonias, etc.) en diferentes modelos de CaP a través de la modulación de ARNs no codificantes largos (lncRNAs: PCA3, FALEC, DLEU2) y mRNAs (CDK2, CDK6, CDKN1A) claves relacionados con la agresividad tumoral. Además, los niveles plasmáticos de PABPN1 estaban alterados en pacientes con metástasis y recaída tumoral, lo que también muestra un potencial valor pronóstico para el CaP. Por último, la inhibición farmacológica de la actividad REC mediante el fármaco isoginkgetina inhibió drásticamente la agresividad de las células del CaP, lo que sugiere una potencial utilidad terapéutica para el tratamiento de esta patología. El conjunto de toda esta información revela que el REC está drásticamente desregulado en CaP, y que este nuevo mecanismo molecular, especialmente la alteración de PABPN1, podría ser potencialmente explotado como una nueva herramienta pronóstica y terapéutica para el CaP. En conjunto, los resultados globales obtenidos en esta Tesis Doctoral demuestran que componentes clave pertenecientes al sistema SST/CORT/NST y el REC están profundamente desregulados en el CaP, donde juegan un papel patofisiológico crucial en el desarrollo y progresión de esta enfermedad. Por lo tanto, la información aquí expuesta ofrece una mejor comprensión de la biología celular y molecular del CaP, y señala a estos sistemas reguladores como fuentes potenciales de nuevas herramientas diagnósticas, pronósticas y terapéuticas para el manejo de esta devastadora patología.Prostate cancer (PCa) is one of the most relevant tumoral pathologies for the health system since 1.3 million new cases and 400,000 associated deaths are registered globally every year. The current clinical approaches for this pathology are similar worldwide. Specifically, the digital rectal exam (DRE), the levels of the prostatic-specific antigen (PSA), and a core-needle biopsy are necessary to diagnose PCa. However, different image-based techniques [e.g., Magnetic Resonance Imagin (MRI), Positron Emission Tomography (PET), computed tomography (CT) scan, etc.] accompany this diagnostic process in order to classify and select the most accurate treatment for this disease. PCa treatment ranges from active surveillance and surgery (for early stages) to the use of radiation, chemotherapy or hormone therapy (for late stages), being the latter approach the most beneficial treatment of advanced PCa due to its androgen-dependent progression. Unfortunately, between 10-20 % of the patients develop resistance to hormone therapy leading to the most aggressive phenotype, the castration-resistant PCa (CRPC), which remains lethal nowadays. Novel diagnostic, prognostic, and therapeutic approaches are being evaluated to improve the clinical management of this pathology. However, PCa is still a challenging pathology, expecting the double of PCa-associated deaths by 2040; therefore, further molecular knowledge about this pathology is urgently needed. In this sense, PCa has been well-characterized mainly from a genomic point of view. Specifically, large-scale structural genomic rearrangements and copy number alterations in different genes related to growth control, genetic stability, androgen-signalling or DNA damage response contribute to the development, progression and drug resistance of PCa. Most recently, different studies indicate that other hormonal systems, apart from the androgen system, as well as cellular machineries involved in the control of RNA-metabolism are profoundly altered in PCa, wherein they might have a critical pathophysiological role. However, the somatostatin (SST)/cortistatin (CORT)/neuronostatin (NST) system [a hormonal system composed of three natural peptide ligands (SST, CORT and NST) and different G-protein coupled receptor (SST1-5, GPR107, SST5TMD4/5)] and the RNA-Exosome Complex (REC; cellular machinery structurally comprised by a core, nucleases and cofactors which is involved in the 3´-5´processing and degradation for most types of RNAs) have been poorly explored in this pathology. Consequently, the general aim of this Doctoral Thesis was to determine the dysregulation, pathophysiological role and clinical implication of the SST/CORT/NST (natural peptides, receptors and chemical analogues; results included in the first section) system and of the REC (nucleases, co-factors and core elements; results included in the second section) in PCa, with the ultimate goal of discovering novel biomarkers and therapeutic tools to improve the diagnosis, treatment and management of PCa patients. The results of the first section showed that SST and CORT treatment inhibited key functional/aggressiveness parameters in Androgen-independent (AI) PCa cells. Mechanistically, the antitumor capacity of SST/CORT was associated with the modulation of oncogenic signalling pathways (p-AKT and p-JNK), and with a significant down-regulation of critical genes involved in proliferation/migration and PCa-aggressiveness (e.g., MKI67, MMP9, EGF). Interestingly, CORT was highly expressed, while SST was not detected, in all prostate cell models analysed, suggesting that CORT could exert an autocrine/paracrine function in PCa cells. In line with this, endogenous CORT was overexpressed in PCa samples (compared with benign prostatic hyperplasia) and correlated with key clinical (i.e., metastasis) and molecular (i.e., SST2/SST5 expression) parameters. Remarkably, CORTsilencing drastically enhanced the proliferation rate and blunted the antitumor activity of SST-analogues (octreotide/pasireotide) in AI-PCa cells. Additionally, we also found that GPR107 was overexpressed in PCa and associated with key clinical parameters (e.g., advanced stage of PCa, presence of vascular invasion and metastasis). Furthermore, GPR107-silencing inhibited proliferation/migration rates in AI-PCa cells, and altered key genes (KI67, CDKN2D, MMP9, PRPF40A, SST5TMD4, AR-v7, In1-ghrelin, EZH2) and oncogenic signalling pathways (p-AKT) involved in PCa aggressiveness. Interestingly, NST treatment also inhibited proliferation/migration only in AI-PCa cells and evoked an identical molecular response to GPR107- silencing. Finally, NST decreased GPR107 expression exclusively in AI-PCa cells, suggesting that part of the specific antitumor effects linked to NST could be mediated through a GPR107-downregulation. Altogether, the results previously described (accepted in 2 scientific publications) provide solid evidence demonstrating that SST/CORT/NST system and SST-analogues could represent a potential therapeutic option for PCa, especially for CRPC. The results included in the second section indicate a specific dysregulation of the REC components in PCa-tissues compared with control samples, identifying the Poly(A)-Binding-Protein-Nuclear 1 (PABPN1) factor as a critical regulator of crucial cancer hallmarks. Specifically, PABPN1 was consistently overexpressed (at mRNA and protein levels) in different human PCa cohorts and associated with poor progression, invasion and metastasis. Furthermore, PABPN1 silencing decreased relevant cancer hallmarks (proliferation, migration, tumourspheres, colonies, etc.) in multiple PCa models through the modulation of specific long non-coding RNAs (lncRNAs: PCA3, FALEC, DLEU2) and mRNAs (CDK2, CDK6, CDKN1A) that are relevant in the agresiveness of cancer. Interestingly, plasma PABPN1 levels were altered in patients with metastatic and tumour relapse showing also a potential prognostic value for PCa. Finally, pharmacological inhibition of the REC activity using isoginkgetin drastically inhibited PCa-cell aggressiveness suggesting a potential utility for the treatment of PCa. All this information indicates that the REC is drastically dysregulated in PCa, wherein this novel molecular mechanism, especially the alteration of PABPN1, may be potentially exploited as a novel prognostic and therapeutic tool for PCa. Taken together, the results obtained from this Doctoral Thesis demonstrate that key components of the SST/CORT/NST system and the REC are deeply dysregulated in PCa, wherein they play a crucial pathophysiological role in the development and progression of this disease. Therefore, the information generated here offers a better understanding of the cellular and molecular biology of PCa and points out these regulatory systems as potential sources of new diagnostic, prognostic, and therapeutic tools for the management of this devastating pathology

Item response theory in AI: Analysing machine learning classifiers at the instance level

[EN] AI systems are usually evaluated on a range of problem instances and compared to other AI systems that use different strategies. These instances are rarely independent. Machine learning, and supervised learning in particular, is a very good example of this. Given a machine learning model, its behaviour for a single instance cannot be understood in isolation but rather in relation to the rest of the data distribution or dataset. In a dual way, the results of one machine learning model for an instance can be analysed in comparison to other models. While this analysis is relative to a population or distribution of models, it can give much more insight than an isolated analysis. Item response theory (IRT) combines this duality between items and respondents to extract latent variables of the items (such as discrimination or difficulty) and the respondents (such as ability). IRT can be adapted to the analysis of machine learning experiments (and by extension to any other artificial intelligence experiments). In this paper, we see that IRT suits classification tasks perfectly, where instances correspond to items and classifiers correspond to respondents. We perform a series of experiments with a range of datasets and classification methods to fully understand what the IRT parameters such as discrimination, difficulty and guessing mean for classification instances (and their relation to instance hardness measures) and how the estimated classifier ability can be used to compare classifier performance in a different way through classifier characteristic curves.This work has been partially supported by the EU (FEDER) and the Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO) in Spain grant TIN2015-69175-C4-1-R, the Air Force Office of Scientific Research under award number FA9550-17-1-0287, and the REFRAME project, granted by the European Coordinated Research on Long-term Challenges in Information and Communication Sciences Technologies ERA-Net (CHIST-ERA) and funded by Ministerio de Economia y Competitividad (MINECO) in Spain (PCIN-2013-037), and by Generalitat Valenciana PROMETEOII/2015/013. Fernando Martinez-Plumed was also supported by INCIBE (INCIBEI-2015-27345) "Ayudas para la excelencia de los equipos de investigacion avanzada en ciberseguridad", the European Commission (Joint Research Centre) HUMAINT project (Expert Contract CT-EX2018D335821-101), and Universitat Politecnica de Valencia (PAID-06-18 Ref. SP20180210). Ricardo Prudencio was financially supported by CNPq (Brazilian Agency). Jose Hernandez-Orallo was supported by a Salvador de Madariaga grant (PRX17/00467) from the Spanish MECD for a research stay at the Leverhulme Centre for the Future of Intelligence (CFI), Cambridge, a BEST grant (BEST/2017/045) from the Valencia GVA for another research stay also at the CFI, and an FLI grant RFP2.Martínez-Plumed, F.; Prudencio, R.; Martínez-Usó, A.; Hernández-Orallo, J. (2019). Item response theory in AI: Analysing machine learning classifiers at the instance level. Artificial Intelligence. 271:18-42. https://doi.org/10.1016/j.artint.2018.09.004S184227

Gingivocrevicular transudate for HIV screening

Producción CientíficaThe use of saliva as an alternative biological fluid to serum in diagnosis or screening of infectious diseases by antibody detection has been the main subject of several articles in the last few years [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Saliva samples can be obtained simply, without specialized personnel, and the process is non-traumatic for the patient and economic and poses no contamination risks for health workers. For these reasons, saliva samples may be of great utility in underdeveloped nations, where there is a severe shortage of personnel and specialized equipment. Saliva is a mixture of the secretions produced by the salivary glands and gingival crevicular transudate (GCT). The use of GCT, which has a greater concentration of immunoglobulins (Ig) of the IgG type than does complete saliva [7], seems to improve detection of such Ig in the samples [8]

Brecha salarial de género: análisis exploratorio con la ENOE, 2013 y 2018

En el presente avance de investigación se lleva a cabo un análisis exploratorio de datos con perspectiva de género de variables relacionadas con el mercado laboral, haciendo énfasis en sus elementos espaciales. El objetivo de esta exploración es identificar la existencia de la brecha salarial de género y su comportamiento distinguiendo entre sectores económicos y entidad federativa, a través de la metodología propuesta por Escoto (2021). Se utiliza la Encuesta Nacional de Ocupación y Empleo (ENOE) que elabora el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (INEGI) del primer trimestre de 2013 y 2018. De manera provisional, se postula como hipótesis de este trabajo que esa brecha salarial de género no sólo existe y se ha incrementado, sino que ésta será mayor en los sectores que exhiban mayor especialización relativa; además, dicha brecha se habría incrementado entre 2013 y 2018. Así, este avance de investigación es de carácter esencialmente descriptivo y permitirá plantear las características básicas de la ocupación a nivel entidad federativa desde una perspectiva de género. Como resultados preliminares se encontró, a través de un sencillo ejercicio de inferencia estadística, evidencia de que para los años analizados la brecha salarial de género efectivamente existe y también ha crecido

Reframing in context: A systematic approach for model reuse in machine learning

We describe a systematic approach called reframing, defined as the process of preparing a machine learning model (e.g., a classifier) to perform well over a range of operating contexts. One way to achieve this is by constructing a versatile model, which is not fitted to a particular context, and thus enables model reuse. We formally characterise reframing in terms of a taxonomy of context changes that may be encountered and distinguish it from model retraining and revision. We then identify three main kinds of reframing: input reframing, output reframing and structural reframing. We proceed by reviewing areas and problems where some notion of reframing has already been developed and shown useful, if under different names: re-optimising, adapting, tuning, thresholding, etc. This exploration of the landscape of reframing allows us to identify opportunities where reframing might be possible and useful. Finally, we describe related approaches in terms of the problems they address or the kind of solutions they obtain. The paper closes with a re-interpretation of the model development and deployment process with the use of reframing.We thank the anonymous reviewers for their comments, which have helped to improve this paper significantly. This work was supported by the REFRAME project, granted by the European Coordinated Research on Long-term Challenges in Information and Communication Sciences Technologies ERA-Net (CHIST-ERA), funded by their respective national funding agencies in the UK (EPSRC, EP/K018728), France and Spain (MINECO, PCIN-2013-037). It has also been partially supported by the EU (FEDER) and Spanish MINECO grant TIN2015-69175-C4-1-R and by Generalitat Valenciana PROMETEOII/2015/013.Hernández Orallo, J.; Martínez Usó, A.; Prudencio, RBC.; Kull, M.; Flach, P.; Ahmed, CF.; Lachiche, N. (2016). Reframing in context: A systematic approach for model reuse in machine learning. AI Communications. 29(5):551-566. https://doi.org/10.3233/AIC-160705S55156629

La formación laboral del instructor de arte desde la enseñanza de las danzas haitianas como patrimonio cultural inmaterial (Original).

The present work responds to a problem that is related to the insufficiencies in the labor training of the art instructor from the teaching of Haitian dances as part of the local Intangible Cultural Heritage (PCI), an aspect that limits contributing to the preservation of popular culture. traditional in communities of carriers of the Báguanos municipality. It is determined as an objective to carry out a theoretical approach taking into account the criteria of authors who venture into the subject, an aspect that allows revealing the potential of Haitian dances for job training from the development of job qualities in the art instructors of the education system. houses of culture, which allow them to contribute to the preservation of the local PCI. The proposal is the result of the sociocultural project "Raíces" that affects the preservation and valorization of the culture of Haitian immigrants in the Baguanense community.El presente trabajo responde a un problema que se relaciona con las insuficiencias en la formación laboral del instructor de arte desde la enseñanza de las danzas haitianas como parte del Patrimonio Cultural Inmaterial (PCI) local, aspecto que limita contribuir a la preservación de la cultura popular tradicional en comunidades de portadores del municipio Báguanos. Se determina como objetivo realizar un abordaje teórico teniendo en cuenta los criterios de autores que incursionan en el tema, aspecto que permite revelar las potencialidades de las danzas haitianas para la formación laboral a partir del desarrollo de cualidades laborales en los instructores de arte del sistema de casas de cultura, que les permiten contribuir a la preservación del PCI local. La propuesta es resultado del proyecto sociocultural ¨Raíces¨ que incide en la preservación y valorización de la cultura de los inmigrantes haitianos en la comunidad baguanense

El método evaluativo-laboral profesional. Una vía para evaluar el impacto de la formación laboral. (Original)

The present  article responds to one of the current problems facing the training process of education professionals, related to the insufficiencies in the use of pathways that make it possible to evaluate the impact of labor formation in said process, so the objective it consists of developing a method that makes such a purpose viable. The method provided is called professional evaluative-labor. It has fundamental procedures that make it possible to streamline the evaluation of the impact of labor formation on the training of education professionals, both in initial and continuing training, which favors assessing the appropriation and transfer of labor content, as well as the development and expression of the labor qualities of the personality, essential aspects for the solution of professional and pedagogical professional problems that respond to the ways of acting of the education professional. This method is revealed from the theoretical systematization and the integration of different methods that somehow contribute to the evaluation of the training process of education professionals, offering the possibility of evaluating the impact of labor formation in this process, through procedures that are specified in actions that are carried out in the different impact areas that respond to the modes of action of the education professional.El presente artículo responde a una de las problemáticas actuales que enfrenta el proceso de formación de los profesionales de la educación, que se relaciona con las insuficiencias en el uso de vías que posibiliten evaluar el impacto de la formación laboral en dicho proceso, por lo que el objetivo del mismo consiste en elaborar un método que viabilice tal propósito. El método que se aporta se denomina evaluativo-laboral profesional. Cuenta con procedimientos fundamentales que permiten dinamizar la evaluación del impacto de la formación laboral en la formación de los profesionales de la educación, tanto en la formación inicial como permanente, lo que propicia valorar la apropiación y transferencia de los contenidos laborales, así como el desarrollo y expresión de las cualidades laborales de la personalidad, aspectos esenciales para la solución de problemas profesionales y profesionales pedagógicos que responden a los modos de actuación del profesional de la educación. Este método se revela a partir de la sistematización teórica y de la integración de diferentes métodos que, de alguna manera, contribuyen a la evaluación del proceso de formación de los profesionales de la educación, al ofrecer la posibilidad de evaluar el impacto de la formación laboral en este proceso, a través de procedimientos que se concretan en acciones que se llevan a cabo en las diferentes áreas de impacto que responden a los modos de actuación del profesional de la educación

Comparative Cytotoxic Activity of Hydroxytyrosol and Its Semisynthetic Lipophilic Derivatives in Prostate Cancer Cells

A high adherence to a Mediterranean diet has been related to numerous beneficial effects in human health, including a lower incidence and mortality of prostate cancer (PCa). Olive oil is an important source of phenolic bioactive compounds, mainly hydroxytyrosol (HT), of this diet. Because of the growing interest of this compound and its derivatives as a cancer chemopreventive agent, we aimed to compare the in vitro effect of HT isolated from olive mill wastewaters and five semisynthetic alkyl ether, ester, and nitro-derivatives against prostate cancer (PCa) cell lines. The effect in cell proliferation was determined in RWPE-1, LNCaP, 22Rv1, and PC-3 cells by resazurin assay, the effect in cell migration by wound healing assay, and tumorsphere and colony formation were evaluated. The changes in key signaling pathways involved in carcinogenesis were assessed by using a phosphorylation pathway profiling array and by Western blotting. Antiproliferative effects of HT and two lipophilic derivatives [hydroxytyrosyl acetate (HT-Ac)/ethyl hydroxytyrosyl ether (HT-Et)] were significantly higher in cancerous PC-3 and 22Rv1 cells than in non-malignant RWPE-1 cells. HT/HT-Ac/HT-Et significantly reduced migration capacity in RWPE-1 and PC-3 and prostatosphere size and colony formation in 22Rv1, whereas only HT-Ac and HT-Et reduced these functional parameters in PC-3. The cytotoxic effect in 22Rv1 cells was correlated with modifications in the phosphorylation pattern of key proteins, including ERK1/2 and AKT. Consistently, HT-Ac and HT-Et decreased p-AKT levels in PC-3. In sum, our results suggest that HT and its lipophilic derivatives could be considered as potential therapeutic tools in PCa

Unleashing the Diagnostic, Prognostic and Therapeutic Potential of the Neuronostatin/GPR107 System in Prostate Cancer

Certain components of the somatostatin-system play relevant roles in Prostate Cancer (PCa), whose most aggressive phenotype (Castration-Resistant-PCa (CRPC)) remains lethal nowadays. However, neuronostatin and the G protein-coupled receptor 107 (GPR107), two novel members of the somatostatin-system, have not been explored yet in PCa. Consequently, we investigated the pathophysiological role of NST/GPR107-system in PCa. GPR107 expression was analyzed in well-characterized PCa patient′s cohorts, and functional/mechanistic assays were performed in response to GPR107-silencing and NST-treatment in PCa cells (androgen-dependent (AD: LNCaP) and androgen-independent (AI: 22Rv1/PC-3), which are cell models of hormone-sensitive and CRPC, respectively), and normal prostate cells (RWPE-1 cell-line). GPR107 was overexpressed in PCa and associated with key clinical parameters (e.g., advance stage of PCa, presence of vascular invasion and metastasis). Furthermore, GPR107-silencing inhibited proliferation/migration rates in AI-PCa-cells and altered key genes and oncogenic signaling-pathways involved in PCa aggressiveness (i.e., KI67/CDKN2D/MMP9/PRPF40A, SST5TMD4/AR-v7/In1-ghrelin/EZH2 splicing-variants and AKT-signaling). Interestingly, NST treatment inhibited proliferation/migration only in AI-PCa cells and evoked an identical molecular response than GPR107-silencing. Finally, NST decreased GPR107 expression exclusively in AI-PCa-cells, suggesting that part of the specific antitumor effects of NST could be mediated through a GPR107-downregulation. Altogether, NST/GPR107-system could represent a valuable diagnostic and prognostic tool and a promising novel therapeutic target for PCa and CRPC

Debates Contemporáneos: Resistencia al Patriarca, Paz y Economías para la Vida

Este libro es producto de investigaciones realizadas desde diversos campos de conocimiento, emplazadas en lugares y tiempos distintos, teniendo como hilo conductor los debates contemporáneos acerca de los procesos de resistencia al patriarcado, la construcción de paz y de economías para la vida. En este orden de ideas, este documento reúne nueve (9) trabajos de investigación, análisis y reflexión que permiten adentrarnos en las voces de mujeres, hombres, campesinas/os, jóvenes e indígenas de diversos contextos socioculturales (Colombia y Chile). La lógica establecida para la presentación de los trabajos, derivó de las distintas escalas de análisis propuestas por las/os investigadoras/es, de tal manera que, los dos primeros capítulos dan cuenta de un análisis teórico amplio acerca del patriarcado y la naturaleza del Estado-nación, los tres capítulos siguientes incorporan el debate de la construcción de paz situada a partir de estudios de caso y los cuatro últimos escritos centran su atención en torno a las formas de despojo que agudizan los desequilibrios territoriales y amenazan entre otras cosas las economías locales para la vida.Introducción 9 Pensamiento Feminista: Pista para rastrear los caminos del patriarcado en la contemporaneidad 15 Colombia o Estado de naturaleza: 33 Estética y narrativas de guerra y paz, la comedia cinematográfica como un modo de relacionarse con la realidad 4