Vakaville kammioperäisille rytmihäiriöille altistavat ionikanavavariantit

Congenital long QT syndrome (LQTS) with an estimated prevalence of 1:2000-1:10 000 manifests with prolonged QT interval on electrocardiogram and risk for ventricular arrhythmias and sudden death. Several ion channel genes and hundreds of mutations in these genes have been identified to underlie the disorder. In Finland, four LQTS founder mutations of potassium channel genes account for up to 40-70% of genetic spectrum of LQTS. Acquired LQTS has similar clinical manifestations, but often arises from usage of QT-prolonging medication or electrolyte disturbances. A prolonged QT interval is associated with increased morbidity and mortality not only in clinical LQTS but also in patients with ischemic heart disease and in the general population. The principal aim of this study was to estimate the actual prevalence of LQTS founder mutations in Finland and to calculate their effect on QT interval in the Finnish background population. Using a large population-based sample of over 6000 Finnish individuals from the Health 2000 Survey, we identified LQTS founder mutations KCNQ1 G589D (n=8), KCNQ1 IVS7-2A>G (n=1), KCNH2 L552S (n=2), and KCNH2 R176W (n=16) in 27 study participants. This resulted in a weighted prevalence estimate of 0.4% for LQTS in Finland. Using a linear regression model, the founder mutations resulted in a 22- to 50-ms prolongation of the age-, sex-, and heart rate-adjusted QT interval. Collectively, these data suggest that one of 250 individuals in Finland may be genetically predisposed to ventricular arrhythmias arising from the four LQTS founder mutations. A KCNE1 D85N minor allele with a frequency of 1.4% was associated with a 10-ms prolongation in adjusted QT interval and could thus identify individuals at increased risk of ventricular arrhythmias at the population level. In addition, the previously reported associations of KCNH2 K897T, KCNH2 rs3807375, and NOS1AP rs2880058 with QT interval duration were confirmed in the present study. In a separate study, LQTS founder mutations were identified in a subgroup of acquired LQTS, providing further evidence that congenital LQTS gene mutations may underlie acquired LQTS. Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is characterized by exercise-induced ventricular arrhythmias in a structurally normal heart and results from defects in the cardiac Ca2+ signaling proteins, mainly ryanodine receptor type 2 (RyR2). In a patient population of typical CPVT, RyR2 mutations were identifiable in 25% (4/16) of patients, implying that noncoding variants or other genes are involved in CPVT pathogenesis. A 1.1 kb RyR2 exon 3 deletion was identified in two patients independently, suggesting that this region may provide a new target for RyR2-related molecular genetic studies. Two novel RyR2 mutations showing a gain-of-function defect in vitro were identified in three victims of sudden cardiac death. Extended pedigree analyses revealed some surviving mutation carriers with mild structural abnormalities of the heart and resting ventricular arrhythmias suggesting that not all RyR2 mutations lead to a typical CPVT phenotype, underscoring the relevance of tailored risk stratification of a RyR2 mutation carrier.Synnynnäinen pitkä QT oireyhtymä (long QT syndrome, jäljempänä LQTS), jonka arvioitu ilmaantuvuus on 1:2000-1:10000, ilmenee EKG:ssä havaittavana pidentyneenä QT-aikana ja pahanlaatuisina kammioperäisinä rytmihäiriöinä. LQTS:n patogeneesissä keskeisiä ionikanavia on tunnistettu kymmenen ja tautia aiheuttavia mutaatioita tunnetaan satoja. Suomessa neljä kaliumkanavaa koodaavan geenin perustajamutaatiota selittävät 40-70% pitkä QT -oireyhtymän geneettisestä kirjosta. Oireyhtymä voi ilmentyä myös ulkoisten altisteiden, kuten lääkeaineiden seurauksena, jolloin puhutaan hankinaisesta LQTS:stä. LQTS:n lisäksi pidentyneen QT-ajan on osoitettu liittyvän lisääntyneeseen morbiditeettiin ja mortaliteettiin mm. iskeemisen sydänsairauden yhteydessä sekä populaatiotasolla. Tutkimuksen päätavoitteena oli estimoida suomalaisten LQTS-perustajamutaatioiden todellinen esiintyvyys Suomessa ja määrittää mutaatioiden vaikutus QT-ajan pituuteen väestötasolla. Terveys2000-hankkeen laajasta 6000 yksilön väestöotoksesta tunnistettiin LQTS-perustajamutaatiot KCNQ1 G589D (n=8), KCNQ1 IVS7-2A>G (n=1), KCNH2 L552S (n=2) and KCNH2 R176W (n=16) yhteensä 27 tutkimukseen osallistujasta johtaen LQTS:n 0.4% painotettuun ilmaantuvuuteen Suomessa. Lineaarisessa regressioanalyysissä perustajamutaatiot johtivat 22-50 ms:n iällä, sukupuolella ja syketaajuudella vakioidun QT-ajan pidentymiseen väestötasolla. Tutkimustulosten perusteella joka 250. suomalainen voi kantaa perimässään kammioperäisille rytmihäiriöille altistavaa geenivirhettä. Tutkimuksessa KCNE1-geenin D85N variantin harvinaisempi alleeli, jonka esiintyvyys suomalaisilla on 1.4%, johti 10 ms:n QT-ajan pidentymiseen väestötasolla ja voi siten olla merkittävä rytmihäiriöalttiutta lisäävä tekijä populaatiossa. Lisäksi tutkimuksessa toistettiin aiemmin julkaistujen KCNH2 K897T, KCNH2 rs3807375 ja NOS1AP rs2880058 -varianttien assosiaatiot QT-ajan pituuteen. Erillisessä osatyössä perustajamutaatioita todettiin myös rytmihäiriölääkkeiden aiheuttamassa pitkä QT -oireyhtymässä osoittaen, että synnynnäiset LQTS-mutaatiot voivat ilmetä hankittuna LQTS:nä. Katekolamiiniherkälle monimuotoiselle kammiotakykardialle (catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, jäljempänä CPVT) on tyypillistä rasituksessa esiintyvät kammioperäiset rytmihäiriöt rakenteellisesti muutoin normaalissa sydämessä. Rytmihäiriösairaus aiheutuu viallisista sydämen Ca2+-välitteisistä proteiineista, pääasiassa tyypin 2 ryanodiinireseptorista (RyR2). Tutkimuksessa tunnistettiin RyR2-geenin koodaavan alueen mutaatioita 25% (4/16) tyypillisistä CPVT-potilaista osoittaen, että joko ei-koodaavien alueiden mutaatiot tai muut tunnistamattomat geenit vaikuttavat CPVT:n patogeneesissä. RyR2-geenin eksonissa 3 sijaitseva 1.1 kb:n deleetio identifioitiin erikseen kahdesta CPVT-suvusta, joten tämä alue voi jatkossa olla merkittävä tutkimuskohde perinnöllisissä rytmihäiriösairauksissa. Kaksi uutta RyR2-geenin mutaatiota, jotka molemmat johtivat in vitro tutkimuksissa RyR2-kanavan yliaktiivisuuteen, tunnistettiin yhteensä kolmesta äkkikuolemapotilaasta. Osalla mutaatiota kantavista sukulaisista todettiin lieviä sydämen rakenteellisia poikkeavuuksia ja levossa esiintyviä kammioarytmioita osoittaen, että kaikki RyR2-geenin mutaatiot eivät johda tyypilliseen CPVT:n taudinkuvaan, mikä korostaa yksilöllisen riskinarvioinnin merkitystä RyR2-mutaation kantajilla

Rytmihäiriöpotilaan tutkiminen - kenelle asennutan rytmivalvurin?

Vertaisarvioitu. Näin tutkin.Tarkka ja oikea-aikainen rytmihäiriön EKG-rekisteröinti on rytmihäiriösairauden diagnosoinnin kulmakivi. Tavanomainen EKG ei rytmihäiriöiden kohtauksellisuuden vuoksi johda läheskään aina diagnoosiin, vaan tarvitaan pitkäkestoista EKG:n rekisteröintiä. Tapahtuma-EKG-pitkäaikaisrekisteröinti on järkevä ratkaisu oireisille rytmihäiriöpotilaille, jotka oireen tunnistaessaan aktivoivat laitteen EKG-tallennuksen. Potilaille, joilla on toistuvia, etiologialtaan epäselviä tajunnanmenetyskohtauksia, on perusteltua asentaa ihonalainen rytmivalvuri toteamaan tai sulkemaan pois synkopeen rytmihäiriöperäinen syy. Rytmivalvuria käytetään yhä enemmän myös oireettoman eteisvärinän diagnosoimiseen, kun potilas on sairastanut salasyntyisen aivoinfarktin. Rytmivalvurin kuten muidenkin sydämen rytmiä rekisteröivien laitteiden tallenteiden tulkintaan liittyy kuitenkin rajoituksia. Laitteiden rytmihäiriölähetykset vaativat koulutetun ihmisen tulkitsemaan rytmin, eikä väärien positiivisten hälytysten määrä ole mitätön. Tuotekehityksessä pyritäänkin edelleen parantamaan signaalin tulkittavuutta ja rytmihäiriöalgoritmien osuvuutta

KCNE1 D85N polymorphism - a sex-specific modifier in type 1 long QT syndrome?

Peer reviewe

Effects of beta-blockers on ventricular repolarization documented by 24-hour electrocardiography in long QT syndrome type 2

Peer reviewe

Katekoliamiiniherkkä monimuotoinen kammiotakykardia (CPVT) - harvinainen mutta vaarallinen sydänsairaus

Vertaisarvioitu.Katekoliamiiniherkkä monimuotoinen kammiotakykardia (CPVT) on harvinainen mutta vakava perinnöllinen rytmihäiriösairaus, johon liittyy hoitamattomana merkittävä äkkikuoleman riski. Sairauden tunnusomainen piirre on rasituksen aikana ilmaantuva monimuotoinen kammiolisälyöntisyys, vaikka potilaiden lepo-EKG on normaali eikä sydämessä todeta rakenteellisia poikkeavuuksia. Kliininen rasituskoe on keskeinen tutkimus CPVT:n diagnosoinnissa. Syy rytmihäiriöalttiudelle johtuu sydänlihassolujen kalsiumviestintään vaikuttavista mutaatioista, ja geenivirhe pystytään toteamaan noin kahdessa tapauksessa kolmesta. Lähisukulaisten tutkiminen on tärkeää, jotta kaikki sydäntapahtumille alttiit henkilöt saadaan ehkäisevien toimien sekä hoidon piiriin. CPVT-potilaiden tulee välttää raskasta urheilua ja tilanteita, joissa he voivat altistua voimakkaille yllättäville stressitekijöille. Potilaille aloitetaan beetasalpaajahoito, ja valikoiduissa tapauksissa käytetään flekainidia. Pienelle osalle potilaista on aiheen asentaa defibrilloiva rytmihäiriötahdistin.Peer reviewe

Genealogy and clinical course of catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia caused by the ryanodine receptor type 2 P2328S mutation

Background Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a severe inherited arrhythmic disease associated with a risk of syncope and sudden cardiac death (SCD).Aims We aimed at identifying RYR2 P2328S founder mutation carriers and describing the clinical course associated with the mutation.Methods The study population was drawn from the Finnish Inherited Cardiac Disorder Research Registry, and from the present genealogical study. Kaplan-Meier graphs, log-rank test and Cox regression model were used to evaluate the clinical course.Results Genealogical study revealed a common ancestor couple living in the late 17(th) century. A total of 1837 living descendants were tested for RYR2 P2328S mutation unveiling 62 mutation carriers aged mean 3923 years old. No arrhythmic deaths were documented among genotyped subjects, but 11 SCDs were detected in non-genotyped family members since 1970. Three genotyped patients (5%) suffered an aborted cardiac arrest (ACA), and 15 (25%) had a syncope triggered by exercise or stress. Rate of cardiac events was higher among patients who in exercise stress test showed a maximum rate of premature ventricular contractions >30/min (68% vs 17%, p<0.01; hazard ratio = 7.1, p = 0.02), in comparison to patients without the respective finding. A cardioverter-defibrillator (ICD) was implanted to 13 (22%) patients, with an appropriate ICD shock in four (31%) subjects. All ICD shocks, one ACA, and one syncope occurred during -blocker medication.Conclusions Previously undiagnosed CPVT patients may be identified by well-conducted genealogical studies. The RYR2 P2328S mutation causes a potentially severe phenotype, but its expression is variable, thus calling for additional studies on modifying factors

Clinical and molecular genetic risk determinants in adult long QT syndrome type 1 and 2 patients

Background: Long QT syndrome (LQTS) is an inherited cardiac disorder predisposing to sudden cardiac death (SCD). We studied factors affecting the clinical course of genetically confirmed patients, in particular those not receiving beta-blocker treatment. In addition, an attempt was made to associate risk of events to specific types of KCNQ1 and KCNH2 mutations. Methods: A follow-up study covering a mean of 18.6 +/- 6.1 years was conducted in 867 genetically confirmed LQT1 and LQT2 patients and 654 non-carrier relatives aged 18-40 years. Cox regression models were used to evaluate the contribution of clinical and genetic risk factors to cardiac events. Results: In mutation carriers, risk factors for cardiac events before initiation of beta-blocker included LQT2 genotype (hazard ratio [HR] = 2.1, p = 0.002), female gender (HR = 3.2, p = 500 ms (vs G and other KCNQ1 mutation carriers after adjusting for gender, QTc duration, and cardiac events before age 18. KCNH2 c. 453delC, L552S and R176W mutations associated with lower risk (HR = 0.11-0.23, p <0.001) than other KCNH2 mutations. Conclusions: LQT2 (compared to LQT1), female gender, a cardiac event before age 18, and long QT interval increased the risk of cardiac events in LQTS patients aged 18 to 40 years. The nature of the underlying mutation may be associated with risk variation in both LQT1 and LQT2. The identification of high-risk and low-risk mutations may enhance risk stratification.Peer reviewe

Search for cardiac calcium cycling gene mutations in familial ventricular arrhythmias resembling catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is a severe inherited cardiac disorder caused by mutations predominantly in the ryanodine receptor (<it>RyR2</it>) gene. We sought to identify mutations in genes affecting cardiac calcium cycling in patients with CPVT and in less typical familial exercise-related ventricular arrhythmias.</p> <p>Methods and Results</p> <p>We recruited 33 consecutive patients with frequent ventricular premature complexes (VPCs) without structural heart disease and often history of syncope or sudden death in family. Sixteen of the patients featured a phenotype typical of CPVT. In 17 patients, VPCs emerged also at rest. Exercise stress test and echocardiography were performed to each patient and 232 family members. Familial background was evident in 42% of cases (n = 14). We sequenced all the coding exons of the <it>RyR2</it>, <it>FKBP1B</it>, <it>ATP2A2 </it>and <it>SLC8A1 </it>genes from the index patients. Single channel recordings of a mutant RyR2 were performed in planar lipid bilayers. Two novel <it>RyR2 </it>missense mutations (R1051P and S616L) and two <it>RyR2 </it>exon 3 deletions were identified, explaining 25% of the CPVT phenotypes. A rare variant (N3308S) with open probabilities similar to the wild type channels <it>in vitro</it>, was evident in a patient with resting VPCs. No disease-causing variants were detectable in the <it>FKBP1B</it>, <it>ATP2A2 </it>or <it>SLC8A1 </it>genes.</p> <p>Conclusion</p> <p>We report two novel CPVT-causing <it>RyR2 </it>mutations and a novel <it>RyR2 </it>variant of uncertain clinical significance in a patient with abundant resting VPCs. Our data also strengthen the previous assumption that exon 3 deletions of <it>RyR2 </it>should screened for in CPVT and related phenotypes.</p

Genetic association study of QT interval highlights role for calcium signaling pathways in myocardial repolarization.

The QT interval, an electrocardiographic measure reflecting myocardial repolarization, is a heritable trait. QT prolongation is a risk factor for ventricular arrhythmias and sudden cardiac death (SCD) and could indicate the presence of the potentially lethal mendelian long-QT syndrome (LQTS). Using a genome-wide association and replication study in up to 100,000 individuals, we identified 35 common variant loci associated with QT interval that collectively explain ∼8-10% of QT-interval variation and highlight the importance of calcium regulation in myocardial repolarization. Rare variant analysis of 6 new QT interval-associated loci in 298 unrelated probands with LQTS identified coding variants not found in controls but of uncertain causality and therefore requiring validation. Several newly identified loci encode proteins that physically interact with other recognized repolarization proteins. Our integration of common variant association, expression and orthogonal protein-protein interaction screens provides new insights into cardiac electrophysiology and identifies new candidate genes for ventricular arrhythmias, LQTS and SCD

Is Symptomatic Long QT Syndrome Associated with Depression in Women and Men?

We examined whether long QT syndrome (LQTS) mutation carrier status or symptomatic LQTS are associated with depression, and whether there are sex differences in these potential relationships. The sample comprised 782 participants (252 men). Of the 369 genetically defined LQTS mutation carriers, 169 were symptomatic and 200 were asymptomatic. The control group consisted of 413 unaffected relatives. Depression was assessed using the Beck Depression Inventory-II (BDI-II). No association was found for LQTS mutation carrier status with depression. The multinomial logistic regression showed that LQTS mutation carrier men with arrhythmic events scored higher on depression compared with the control group, even when adjusting for age, beta-blockers, antidepressants, and social support (OR = 1.09, 95 % CI [1.02, 1.15], p = .007). The binary logistic regression comparing symptomatic and asymptomatic LQTS mutation carriers showed that symptomatic LQTS was associated with depression in men (OR = 1.10, 95 % CI [1.03, 1.19], p = .009). The results were unchanged when additionally adjusted for education. These findings suggest that symptomatic LQTS is associated with depression in men but not in women. Overall, however, depression is more frequent in women than men. Thus, regular screening for depression in LQTS mutation carriers and their unaffected family members can be important.Peer reviewe