In vitro Untersuchung der Alloreaktivität von NK-Einzelzellklonen gegenüber Neuroblastomzelllinien unter Berücksichtigung des KIR-Rezeptor-Ligand Modells

Das Neuroblastom (NB) ist der häufigste solide extrakranielle Tumor im Kindesalter mit etwa 120 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland. Patienten im metastasierten Tumorstadium und genetischer Risikodisposition haben trotz intensiver Therapie mit multimodalen Therapiekonzepten ein ungünstiges Langzeitüberleben. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) bilden einen wichtigen körpereigenen Abwehrmechanismus gegen entartete Zellen. Sie weisen eine gute spontane antitumorale Aktivität gegen das NB auf. Somit vermitteln sie spenderunabhängig zuverlässig eine direkte Zytotoxizität und ebenso gesteigerte Antikörper-abhängige-zelluläre Zytotoxizität (ADCC) mit dem therapeutischen GD2-Antikörper Dinutuximab beta (ch14.18/CHO). Killer Cell Immunoglobulin-like Rezeptoren (KIR) erkennen als Liganden Human Leukocyte Antigen I (HLA I). Sie umfassen aktivierende und inhibierende Rezeptoren und gehören zu den wichtigsten NK-Zell regulierenden Rezeptoren. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des KIR-Rezeptor-Ligand (RL) Match und RL Mismatch auf die Lysierbarkeit von NB Zelllinien in vitro untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass das Vorliegen eines RL Mismatch die Lyse von NB Zelllinien mit und ohne GD2 Antikörper signifikant steigert. Berücksichtigt wurden die Major KIR-Rezeptoren KIR2DL1, KIR2DL2/KIR2DL3, KIR3DL1 und deren korrespondierende HLA I Liganden. Als Besonderheit wurde im Rahmen der Studie das funktionelle RL Mismatch definiert und als relevanter biologischer Mechanismus beschrieben. Ein funktionelles RL Mismatch liegt vor, wenn genetisch für einen HLA I Ligand kodiert, dieser jedoch nicht exprimiert wird. Auch ein funktionelles RL Mismatch ging mit einer gesteigerten Lyse der NB Zelllinien einher. Die quantitative Expression aktivierender NKG2D und DNAM-1 Liganden korrelierte mit einer besseren Lysierbarkeit der NB Zelllinien und scheint von übergeordneter Relevanz für die NK-Suszeptibilität zu sein. Grundsätzlich führte der GD2-Antikörper ch14.18/CHO bei GD2 positiven Zelllinien zu einer Lysesteigerung, wobei eine Korrelation zwischen der quantitativen GD2-Expression und der Steigerung der Lyse bestand. Die Berücksichtigung des RL Modells bei der Spenderauswahl zur haploidenten Stammzelltransplantation könnte die NK Alloreaktivität gegen das NB steigern und hierdurch das Überleben verbessern. Um hierzu eine genauere Aussage treffen zu können sind zukünftige in vivo Studien erforderlich. Das Ziel ist es, durch die Weiterentwicklung von Immuntherapien gegen das Neuroblastom, ein verbessertes Überleben bei gleichzeitig reduzierter Toxizität zu erreichen

Second asymptomatic carotid surgery trial (ACST-2) : a randomised comparison of carotid artery stenting versus carotid endarterectomy

Background: Among asymptomatic patients with severe carotid artery stenosis but no recent stroke or transient cerebral ischaemia, either carotid artery stenting (CAS) or carotid endarterectomy (CEA) can restore patency and reduce long-term stroke risks. However, from recent national registry data, each option causes about 1% procedural risk of disabling stroke or death. Comparison of their long-term protective effects requires large-scale randomised evidence. Methods: ACST-2 is an international multicentre randomised trial of CAS versus CEA among asymptomatic patients with severe stenosis thought to require intervention, interpreted with all other relevant trials. Patients were eligible if they had severe unilateral or bilateral carotid artery stenosis and both doctor and patient agreed that a carotid procedure should be undertaken, but they were substantially uncertain which one to choose. Patients were randomly allocated to CAS or CEA and followed up at 1 month and then annually, for a mean 5 years. Procedural events were those within 30 days of the intervention. Intention-to-treat analyses are provided. Analyses including procedural hazards use tabular methods. Analyses and meta-analyses of non-procedural strokes use Kaplan-Meier and log-rank methods. The trial is registered with the ISRCTN registry, ISRCTN21144362. Findings: Between Jan 15, 2008, and Dec 31, 2020, 3625 patients in 130 centres were randomly allocated, 1811 to CAS and 1814 to CEA, with good compliance, good medical therapy and a mean 5 years of follow-up. Overall, 1% had disabling stroke or death procedurally (15 allocated to CAS and 18 to CEA) and 2% had non-disabling procedural stroke (48 allocated to CAS and 29 to CEA). Kaplan-Meier estimates of 5-year non-procedural stroke were 2·5% in each group for fatal or disabling stroke, and 5·3% with CAS versus 4·5% with CEA for any stroke (rate ratio [RR] 1·16, 95% CI 0·86-1·57; p=0·33). Combining RRs for any non-procedural stroke in all CAS versus CEA trials, the RR was similar in symptomatic and asymptomatic patients (overall RR 1·11, 95% CI 0·91-1·32; p=0·21). Interpretation: Serious complications are similarly uncommon after competent CAS and CEA, and the long-term effects of these two carotid artery procedures on fatal or disabling stroke are comparable