DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19

「コロナ制圧タスクフォース」COVID-19疾患感受性遺伝子DOCK2の重症化機序を解明 --アジア最大のバイオレポジトリーでCOVID-19の治療標的を発見--. 京都大学プレスリリース. 2022-08-10.Identifying the host genetic factors underlying severe COVID-19 is an emerging challenge. Here we conducted a genome-wide association study (GWAS) involving 2, 393 cases of COVID-19 in a cohort of Japanese individuals collected during the initial waves of the pandemic, with 3, 289 unaffected controls. We identified a variant on chromosome 5 at 5q35 (rs60200309-A), close to the dedicator of cytokinesis 2 gene (DOCK2), which was associated with severe COVID-19 in patients less than 65 years of age. This risk allele was prevalent in East Asian individuals but rare in Europeans, highlighting the value of genome-wide association studies in non-European populations. RNA-sequencing analysis of 473 bulk peripheral blood samples identified decreased expression of DOCK2 associated with the risk allele in these younger patients. DOCK2 expression was suppressed in patients with severe cases of COVID-19. Single-cell RNA-sequencing analysis (n = 61 individuals) identified cell-type-specific downregulation of DOCK2 and a COVID-19-specific decreasing effect of the risk allele on DOCK2 expression in non-classical monocytes. Immunohistochemistry of lung specimens from patients with severe COVID-19 pneumonia showed suppressed DOCK2 expression. Moreover, inhibition of DOCK2 function with CPYPP increased the severity of pneumonia in a Syrian hamster model of SARS-CoV-2 infection, characterized by weight loss, lung oedema, enhanced viral loads, impaired macrophage recruitment and dysregulated type I interferon responses. We conclude that DOCK2 has an important role in the host immune response to SARS-CoV-2 infection and the development of severe COVID-19, and could be further explored as a potential biomarker and/or therapeutic target

多菌種バイオフィルムモデルにて示された、第四級アンモニウム塩を含有する新規シランカップリング剤の抗菌活性

新規な第四級アンモニウムシランカップリング剤であるヨウ化N-アリル-N-デシル-N-メチル-N-トリメトキシシリルプロピルアンモニウム(10-I)が多菌種バイオフィルムモデルに対して発揮する抗菌活性を調べる実験を施行した。上記モデルにおけるバイオフィルム形成初期を実験系に用いることで、口腔内プラーク様のバイオフィルムが固相表面に形成される状況を模倣させた。カバーグラスを濃度800ppmの10-I溶液に1時間浸漬して表面修飾処理を行い、上記のバイオフィルムを形成させた。コロニー形成単位(CFU)を計数した結果、10-I処理を行った群では対照群に対してCFUが80%減少したことから、10-Iが強い抗菌活性を有することが実証された。10-Iによる表面修飾処理は、常在菌に関連する歯科疾患のみならず誤嚥性肺炎などの全身合併症を予防低減する効果的な方法となることが当結果から示唆された。新規な第四級アンモニウムシランカップリング剤であるヨウ化N-アリル-N-デシル-N-メチル-N-トリメトキシシリルプロピルアンモニウム(10-I)が多菌種バイオフィルムモデルに対して発揮する抗菌活性を調べる実験を施行した。上記モデルにおけるバイオフィルム形成初期を実験系に用いることで、口腔内プラーク様のバイオフィルムが固相表面に形成される状況を模倣させた。カバーグラスを濃度800ppmの10-I溶液に1時間浸漬して表面修飾処理を行い、上記のバイオフィルムを形成させた。コロニー形成単位(CFU)を計数した結果、10-I処理を行った群では対照群に対してCFUが80%減少したことから、10-Iが強い抗菌活性を有することが実証された。10-Iによる表面修飾処理は、常在菌に関連する歯科疾患のみならず誤嚥性肺炎などの全身合併症を予防低減する効果的な方法となることが当結果から示唆された