Genetic Susceptibility Loci for Cardiovascular Disease and Their Impact on Atherosclerotic Plaques

BACKGROUND: Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease in part caused by lipid uptake in the vascular wall, but the exact underlying mechanisms leading to acute myocardial infarction and stroke remain poorly understood. Large consortia identified genetic susceptibility loci that associate with large artery ischemic stroke and coronary artery disease. However, deciphering their underlying mechanisms are challenging. Histological studies identified destabilizing characteristics in human atherosclerotic plaques that associate with clinical outcome. To what extent established susceptibility loci for large artery ischemic stroke and coronary artery disease relate to plaque characteristics is thus far unknown but may point to novel mechanisms. METHODS: We studied the associations of 61 established cardiovascular risk loci with 7 histological plaque characteristics assessed in 1443 carotid plaque specimens from the Athero-Express Biobank Study. We also assessed if the genotyped cardiovascular risk loci impact the tissue-specific gene expression in 2 independent biobanks, Biobank of Karolinska Endarterectomy and Stockholm Atherosclerosis Gene Expression. RESULTS: A total of 21 established risk variants (out of 61) nominally associated to a plaque characteristic. One variant (rs12539895, risk allele A) at 7q22 associated to a reduction of intraplaque fat, P=5.09×10−6 after correction for multiple testing. We further characterized this 7q22 Locus and show tissue-specific effects of rs12539895 on HBP1 expression in plaques and COG5 expression in whole blood and provide data from public resources showing an association with decreased LDL (low-density lipoprotein) and increase HDL (high-density lipoprotein) in the blood. CONCLUSIONS: Our study supports the view that cardiovascular susceptibility loci may exert their effect by influencing the atherosclerotic plaque characteristics

Human Validation of Genes Associated With a Murine Atherosclerotic Phenotype

ObjectiveThe genetically modified mouse is the most commonly used animal model for studying the pathogenesis of atherosclerotic disease. We aimed to assess if mice atherosclerosis-related genes could be validated in human disease through examination of results from genome-wide association studies. Approach and ResultsWe performed a systematic review to identify atherosclerosis-causing genes in mice and carried out gene-based association tests of their human orthologs for an association with human coronary artery disease and human large artery ischemic stroke. Moreover, we investigated the association of these genes with human atherosclerotic plaque characteristics. In addition, we assessed the presence of tissue-specific cis-acting expression quantitative trait loci for these genes in humans. Finally, using pathway analyses we show that the putative atherosclerosis-causing genes revealed few associations with human coronary artery disease, large artery ischemic stroke, or atherosclerotic plaque characteristics, despite the fact that the majority of these genes have cis-acting expression quantitative trait loci. ConclusionsA role for genes that has been observed in mice for atherosclerotic lesion development could scarcely be confirmed by studying associations of disease development with common human genetic variants. The value of murine atherosclerotic models for selection of therapeutic targets in human disease remains unclear

Genome-wide meta-analysis of 241,258 adults accounting for smoking behaviour identifies novel loci for obesity traits

Few genome-wide association studies (GWAS) account for environmental exposures, like smoking, potentially impacting the overall trait variance when investigating the genetic contribution to obesity-related traits. Here, we use GWAS data from 51,080 current smokers and 190,178 nonsmokers (87% European descent) to identify loci influencing BMI and central adiposity, measured as waist circumference and waist-to-hip ratio both adjusted for BMI. We identify 23 novel genetic loci, and 9 loci with convincing evidence of gene-smoking interaction (GxSMK) on obesity-related traits. We show consistent direction of effect for all identified loci and significance for 18 novel and for 5 interaction loci in an independent study sample. These loci highlight novel biological functions, including response to oxidative stress, addictive behaviour, and regulatory functions emphasizing the importance of accounting for environment in genetic analyses. Our results suggest that tobacco smoking may alter the genetic susceptibility to overall adiposity and body fat distribution.Peer reviewe

Genome-wide meta-analysis of 241,258 adults accounting for smoking behaviour identifies novel loci for obesity traits

Few genome-wide association studies (GWAS) account for environmental exposures, like smoking, potentially impacting the overall trait variance when investigating the genetic contribution to obesity-related traits. Here, we use GWAS data from 51,080 current smokers and 190,178 nonsmokers (87% European descent) to identify loci influencing BMI and central adiposity, measured as waist circumference and waist-to-hip ratio both adjusted for BMI. We identify 23 novel genetic loci, and 9 loci with convincing evidence of gene-smoking interaction (GxSMK) on obesity-related traits. We show consistent direction of effect for all identified loci and significance for 18 novel and for 5 interaction loci in an independent study sample. These loci highlight novel biological functions, including response to oxidative stress, addictive behaviour, and regulatory functions emphasizing the importance of accounting for environment in genetic analyses. Our results suggest that tobacco smoking may alter the genetic susceptibility to overall adiposity and body fat distribution

Prenetale voeding en ziekte op volwassen leeftijd

The intrauterine programming hypothesis states that the risk of acquiring diseases in adult life is determined in part by environmental factors during embryofetal development. Especially maternal nutrition has been related to the risk of cancer, cardiovascular disease, diabetes and infectious diseases in the offspring in later life. In this report the scientific evidence for the existence of intrauterine programming is reviewed. Nutrition in pregnancy influences the morphology of conceptual organs, and therefore modulates their physiological functioning, which is reflected in hormone homeostasis and metabolic functions. Evidence is accumulating that intrauterine programming permanently modulates the risk of acquiring diseases in adulthood. Rather than general dietary parameters such as caloric intake and macronutrient supply, the balance between individual nutritional components seems to play an important role. Further research into intrauterine programming should ultimately aim at determining whether education for nutrition in pregnancy can aid in the prevention of diseases with high public health concern in society.De 'intrauterine programming' hypothese stelt dat de kans op het krijgen van ziekten op latere leeftijd mede bepaald wordt door de omstandigheden tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling. Met name de voeding tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met de kans op het krijgen van kanker, hart- en vaatziekten, diabetes, en infectieziekten door de nakomeling op latere leeftijd. In dit rapport wordt de wetenschappelijke evidentie voor het bestaan van 'intrauterine programming' beschreven. De laatste twee decennia is in zowel epidemiologische als dierexperimentele studies evidentie gevonden voor het bestaan van prenatale programmering. Voeding tijdens de zwangerschap is niet alleen van invloed op het geboortegewicht, maar ook op de morfologische ontwikkeling van organen als hypofyse, lever, nieren, pancreas, en mammae. Dit heeft belangrijke consequenties voor de inregeling van fysiologische systemen zoals het koolhydraat- en vetmetabolisme, de homeostase van hormonen die verband houden met de hypofyse-hypothalamus-bijnier-as, en de homeostase van de geslachtshormonen. Als gevolg daarvan worden permanente veranderingen in spiegels van onder meer circulerende geslachtshormonen, in bloeddruk en in glucosetolerantie gevonden die geassocieerd zijn met de kans op het krijgen van bijvoorbeeld borstkanker, hart- en vaatziekten, en diabetes. Met het oog op het frequente voorkomen van deze ziekten in de bevolking kan het effect van het dieet in de zwangerschap daarop mogelijk ook aanzienlijk zijn. In algemene termen is het patroon van voedselconsumptie in Nederland redelijk in overeenstemming met de normen. Echter, balansen tussen verschillende nutrienten kunnen varieren, en daarmee risico's opleveren voor de ongeborene. De rol van de balans tussen n-3 en n-6 vetzuren bij prenatale programmering is hiervan thans wellicht het best uitgewerkte voorbeeld. Er zijn inmiddels internationaal meerdere prospectieve humane studies gaande waarin associaties tussen prenatale voeding en volwassen ziekten nader onderzocht worden. De afstand in de tijd tussen de prenatale ontwikkeling en de periode van het optreden van ziekten op volwassen leeftijd maakt dat de resultaten van deze studies pas ver in de toekomst bekend zullen zijn. Het verdient aanbeveling om onderzoek te doen teneinde de betrokken mechanismen nader in kaart te brengen. Het uiteindelijke doel daarbij is vast te stellen of gerichte dieetvoorlichting voor zwangeren een bijdrage kan leveren aan de preventie van de grote volksziekten

Actieve componenten in voedingssuplementen

De groeiende markt van voedingssupplementen vormde de achtergrond voor deze inventarisatie van de actieve componenten die aanwezig zijn in voedingssupplementen. Van elke component is de: minimum behoefte, aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH), toxische dosis, waargenomen hoeveelheid in supplementen, bronnen en funcite van de component en symptomen die optreden bij dedicientie, weergegeven. De veel voorkomende stoffen in voedingssupplementen zijn onderverdeeld in de volgende categorieeen: water- en vet-oplosbare vitamines, mineralen, spoorelementen, hormonen, vetzuren en aanverwante voedingsfactoren. Actieve voedingscomponenten kunnen onderverdeeld worden in twee globale categorieen: componenten die veilig zijn bij een inname van minstens 50 keer de ADH en waarvan verondersteld wordt dat geen toxische effecten optreden bij normaal gebruik en in de tweede categorie vallen stoffen die een veilige marge hebben van minder dan 50 keer de ADH en waarvan redelijkerwijs mag worden aangenomen of verwacht dat ze bij overdosering of bij risico-groepen negatieve effecten op de gezondheid veroorzaken. De volgende componenten behoren tot de laatste categorie: van de wateroplosbare vitamines is een hoge vitamine C inname mogelijk schadelijk bij mensen met een verstoord ijzermetabolisme. Een hoge folaat inname kan het bestaan van een vitamine B12-deficientie maskeren. Van de vetoplosbare vitamines zijn vitamine A en D schadelijk bij een relatief lage inname. Een inname van vitamine A van ongeveer acht keer de ADH kan bij zwangere vrouwen afwijkingen aan de vrucht veroorzaken. Kinderen lijken ook erg gevoelig te zijn voor hypervitaminose D. Een hoge inname van vitamine E kan interferen met de bloedstolling en is daarom bij patienten met anti-stollingstherapie af te raden. Voor wat betreft de mineralen, zou de inname van zink beperkt moeten blijven tot twee tot vier keer de ADH. Een hoge calcium inname (>2 keer de ADH) kan gastro-intestinale stress veroorzaken. Verder heeft selenium een bijzonder lage veilige marge van inneming. Van de aanverwante nutritionele factoren staat b-caroteen in de belangstelling vanwege het toegenomen risico op longkanker in rokers na chronische consumptie van b-caroteen van minstens tien keer de ADH vergeleken met de controle groep. Het verhogen van de inname van een specifieke component kan de opname van of interactie met andere componenten wijzigen en zo een onbalans creeren. Een voorbeeld is een mogelijke afname in de ijzerabsorptie wanneer specifieke calcium-supplementen worden ingenomen, waardoor personen met een marginale ijzerstatus een ijzerdeficientie ontwikkelen. Een ander willekeurig voorbeeld is dat, na een verhoogde chronische zink inname, een koperdeficientie ontstaat doordat zink het koper in enzymen vervangt.The growing food supplement market, where supplements are both more diverse and more easily available (e.g. through Internet) formed the backdrop to the inventory of the active components in food supplements. The safety of an increased intake of food components via supplements was also at issue here. The inventory gives the minimum requirement, recommentded daily allowance, toxic dose, observed dose in supplements, dietary source, physiological function and deficiency symptoms for each component. A distinction is made between water- and fat-soluble vitamins, major minerals, trace elements, hormones, fatty acids and associated nutritional factors. Of these components, a chronic high intake of the vitamins A, D, folate, calcium, iron, zinc and selenium in healthy persons can lead to adverse or toxic health effects. Special risk groups or risks for a high iron intake in combination with vitamin C, vitamin E, calcium and b-carotene could be identified. The safety levels of the hormones, dehydroepiandrosterone and melatonin, have yet to be determined; they have been reported to be responsible for adverse side-effects.VW

Prenetale voeding en ziekte op volwassen leeftijd

De 'intrauterine programming' hypothese stelt dat de kans op het krijgen van ziekten op latere leeftijd mede bepaald wordt door de omstandigheden tijdens de embryonale en foetale ontwikkeling. Met name de voeding tijdens de zwangerschap wordt in verband gebracht met de kans op het krijgen van kanker, hart- en vaatziekten, diabetes, en infectieziekten door de nakomeling op latere leeftijd. In dit rapport wordt de wetenschappelijke evidentie voor het bestaan van 'intrauterine programming' beschreven. De laatste twee decennia is in zowel epidemiologische als dierexperimentele studies evidentie gevonden voor het bestaan van prenatale programmering. Voeding tijdens de zwangerschap is niet alleen van invloed op het geboortegewicht, maar ook op de morfologische ontwikkeling van organen als hypofyse, lever, nieren, pancreas, en mammae. Dit heeft belangrijke consequenties voor de inregeling van fysiologische systemen zoals het koolhydraat- en vetmetabolisme, de homeostase van hormonen die verband houden met de hypofyse-hypothalamus-bijnier-as, en de homeostase van de geslachtshormonen. Als gevolg daarvan worden permanente veranderingen in spiegels van onder meer circulerende geslachtshormonen, in bloeddruk en in glucosetolerantie gevonden die geassocieerd zijn met de kans op het krijgen van bijvoorbeeld borstkanker, hart- en vaatziekten, en diabetes. Met het oog op het frequente voorkomen van deze ziekten in de bevolking kan het effect van het dieet in de zwangerschap daarop mogelijk ook aanzienlijk zijn. In algemene termen is het patroon van voedselconsumptie in Nederland redelijk in overeenstemming met de normen. Echter, balansen tussen verschillende nutrienten kunnen varieren, en daarmee risico's opleveren voor de ongeborene. De rol van de balans tussen n-3 en n-6 vetzuren bij prenatale programmering is hiervan thans wellicht het best uitgewerkte voorbeeld. Er zijn inmiddels internationaal meerdere prospectieve humane studies gaande waarin associaties tussen prenatale voeding en volwassen ziekten nader onderzocht worden. De afstand in de tijd tussen de prenatale ontwikkeling en de periode van het optreden van ziekten op volwassen leeftijd maakt dat de resultaten van deze studies pas ver in de toekomst bekend zullen zijn. Het verdient aanbeveling om onderzoek te doen teneinde de betrokken mechanismen nader in kaart te brengen. Het uiteindelijke doel daarbij is vast te stellen of gerichte dieetvoorlichting voor zwangeren een bijdrage kan leveren aan de preventie van de grote volksziekten.The intrauterine programming hypothesis states that the risk of acquiring diseases in adult life is determined in part by environmental factors during embryofetal development. Especially maternal nutrition has been related to the risk of cancer, cardiovascular disease, diabetes and infectious diseases in the offspring in later life. In this report the scientific evidence for the existence of intrauterine programming is reviewed. Nutrition in pregnancy influences the morphology of conceptual organs, and therefore modulates their physiological functioning, which is reflected in hormone homeostasis and metabolic functions. Evidence is accumulating that intrauterine programming permanently modulates the risk of acquiring diseases in adulthood. Rather than general dietary parameters such as caloric intake and macronutrient supply, the balance between individual nutritional components seems to play an important role. Further research into intrauterine programming should ultimately aim at determining whether education for nutrition in pregnancy can aid in the prevention of diseases with high public health concern in society.VW