Asociación del polimorfismo 1G>2G de la MMP1 con calcificación de la válvula aórtica

Introducción: La causa más frecuente de estenosis aórtica es la acumulación activa de calcio en los velos valvulares, lo que conlleva graves consecuencias clínicas. Diversas metaloproteasas de matriz extracelular (MMPs) han sido implicadas en el desarrollo de esta enfermedad. Por ello, se estudió la posible asociación entre un polimorfismo funcional de MMP1 y la cantidad de calcio depositado en la válvula aórtica. Pacientes y métodos: Se incluyeron en el estudio 45 pacientes sometidos a reemplazo valvular. El contenido en calcio de los velos de las válvulas extraídas en la cirugía se determinó mediante microtomografía computarizada. De muestras de sangre periférica se extrajo ADN para genotipar el polimorfismo -1607 1G>2G de MMP1 por PCR y posterior digestión. Resultados: Se observaron diferencias significativas en el contenido en calcio de las válvulas aórticas en individuos con distintos genotipos de -1607 1G>2G (p=0,042). Así, los portadores del alelo 2G (en homocigosis o heterocigosis) presentan valores más altos de calcio medido tanto como DMO (p=0,004) como BV/TV (p=0,002). La asociación con BV/TV fue independiente del sexo, la edad, el grado de función renal y la anatomía de la válvula (p=0,02), y se observó también una tendencia con la DMO (p=0,07). Conclusión: La asociación entre el polimorfismo 1G>2G de MMP1 y el contenido en calcio de la válvula aórtica sugiere que el alelo 1G tendría un efecto protector ante el depósito de calcio. Estos resultados apoyarían la importancia de ampliar el estudio para confirmar si este polimorfismo se podría usar como un posible predictor del desarrollo de estenosis aórtica

Hipometilación del gen de la PTH por elevado fósforo de la dieta: un posible agravante epigenético de la severidad del hiperparatiroidismo secundario en la enfermedad renal crónica

Introducción: En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), la hiperfosfatemia agrava tanto la hiperplasia paratiroidea como la síntesis y secreción de PTH. La mayor hiperplasia se asocia a descensos en la expresión génica de los receptores de calcio (CaSR), vitamina D (VDR) y también de ?-Klotho, induciendo resistencia de la glándula paratiroides para responder tanto al tratamiento como a los aumentos de FGF23. Este estudio examinó la posible contribución epigenética del fósforo elevado en agravar el hiperparatiroidismo secundario (HPTS). Material y métodos: Se comparó el grado de metilación mediante pirosecuenciación de bisulfito en secuencias ricas en CpG de los promotores en los genes del CaSR, VDR, PTH y ?-Klotho en ADN de glándulas paratiroides de ratas urémicas alimentadas con dieta con contenido normal y elevado en fósforo. Resultados: La dieta rica en fósforo incrementó la expresión de PTH y causó una marcada reducción del grado de metilación en el promotor del gen de PTH. En cambio, las regiones promotoras de los genes de CaSR, VDR y ?-Klotho no mostraron diferencias significativas en el porcentaje de metilación entre ambos grupos de ratas, no siendo, por tanto, éste el mecanismo determinante de la disminución de la expresión de estos genes observada en el HPTS. Conclusiones: Las alteraciones epigenéticas inducidas por la dieta rica en fósforo en el HPTS, en particular la hipometilación del gen de la PTH, podrían contribuir a los aumentos que se producen en la síntesis y secreción de esta hormona. La identificación de los mecanismos implicados permitiría diseñar mejores tratamientos para el HPTS en fases tempranas de la ERC

Efecto del sistema RANK/RANKL/OPG sobre la desmineralización ósea y la calcificación vascular en la enfermedad renal crónica

Introducción: En la enfermedad renal crónica (ERC) se producen alteraciones del metabolismo óseo y mineral que favorecen la calcificación de tejidos blandos. Alteraciones del sistema RANK/RANKL/OPG podrían estar favoreciendo la calcificación vascular, importante causa de morbimortalidad en la ERC.Objetivo: Valorar en un modelo experimental in vivo de insuficiencia renal crónica el efecto de la progresión de la misma sobre la calcificación vascular y sobre la pérdida de hueso correlacionando estos cambios con alteraciones en el sistema RANK/RANKL/OPG, utilizando un sistema in vitro para confirmar los hallazgos encontrados. Material y métodos: Se utilizaron dos modelos de calcificación vascular: un modelo in vivo en ratas con insuficiencia renal crónica alimentadas con dieta con diferente contenido en fósforo, y un modelo in vitro en células de músculo liso vascular (CMLV) sometidas a diferentes estímulos calcificantes. Resultados: A las 20 semanas, un 50% de los animales con dieta alta en fósforo presentó calcificaciones aórticas que se acompañó de aumento en la expresión aórtica de RANKL. Por el contrario, la OPG disminuyó como consecuencia probablemente del componente inflamatorio. A las 20 semanas en la tibia aumentó la expresión de RANKL y OPG, mientras que el aumento de OPG ocurrió en fases más tempranas. En CMLV la adición de suero urémico y medio calcificante indujo un incremento del contenido de calcio y de la expresión de RANKL y OPG. La adición de OPG y el silenciamiento de RANK inhibieron este aumento. Conclusiones: Nuestros resultados confirman la participación del eje RANK/RANKL/OPG en el proceso de calcificación vascular

Asociación del polimorfismo 1G>2G de la MMP1 con calcificación de la válvula aórtica = The association of MMP1 1G > 2G polymorphism with aortic valve calcification

Introduction: The most common cause of aortic stenosis is active calcium accumulation in the valve cusps, which implies serious clinical consequences. Various extracellular matrix metalloproteases (MMPs) have been implicated in the development of this disease. Therefore, the possible association between a functional MMP1 polymorphism and the amount of calcium deposited on the aortic valve is studied. Patients and methods: 45 patients undergoing valve replacement were included in the study. The calcium content in valve cusps removed during surgery was determined by computed micro-tomography. DNA was extracted from peripheral blood samples for genotyping the -1607 1G>2G polymorphism of MMP1 by PCR and subsequent digestion. Results: Significant differences were observed in the calcium content in aortic valves in individuals with different -1607 1G>2G genotypes (p=0.042). Thus, 2G allele carriers (homozygous or heterozygous) present higher calcium levels measured as BMD (p=0.004) as well as BV/TV (p=0.002). The association with BV/TV was independent of sex, age, degree of renal function and anatomy of the valve (p=0.02). BMD tendency (p=0.07) was also observed. Conclusion: The association between 1G>2G MMP1 polymorphism and calcium content of the aortic valve suggests that the 1G allele would have a protective effect against calcium deposits. These results support the importance of further study to confirm whether this polymorphism could be used as a possible predictor of aortic stenosis development.Trabajo financiado en parte por el proyecto del Instituto de Salud Carlos III PI10/00173-Fondos FEDER.Introducción: La causa más frecuente de estenosis aórtica es la acumulación activa de calcio en los velos valvulares, lo que conlleva graves consecuencias clínicas. Diversas metaloproteasas de matriz extracelular (MMPs) han sido implicadas en el desarrollo de esta enfermedad. Por ello, se estudió la posible asociación entre un polimorfismo funcional de MMP1 y la cantidad de calcio depositado en la válvula aórtica. Pacientes y métodos: Se incluyeron en el estudio 45 pacientes sometidos a reemplazo valvular. El contenido en calcio de los velos de las válvulas extraídas en la cirugía se determinó mediante microtomografía computarizada. De muestras de sangre periférica se extrajo ADN para genotipar el polimorfismo -1607 1G>2G de MMP1 por PCR y posterior digestión. Resultados: Se observaron diferencias significativas en el contenido en calcio de las válvulas aórticas en individuos con distintos genotipos de -1607 1G>2G (p=0,042). Así, los portadores del alelo 2G (en homocigosis o heterocigosis) presentan valores más altos de calcio medido tanto como DMO (p=0,004) como BV/TV (p=0,002). La asociación con BV/TV fue independiente del sexo, la edad, el grado de función renal y la anatomía de la válvula (p=0,02), y se observó también una tendencia con la DMO (p=0,07). Conclusión: La asociación entre el polimorfismo 1G>2G de MMP1 y el contenido en calcio de la válvula aórtica sugiere que el alelo 1G tendría un efecto protector ante el depósito de calcio. Estos resultados apoyarían la importancia de ampliar el estudio para confirmar si este polimorfismo se podría usar como un posible predictor del desarrollo de estenosis aórtica