The cooperative action of CSB, CSA, and UVSSA target TFIIH to DNA damage-stalled RNA polymerase II

The response to DNA damage-stalled RNA polymerase II (RNAPIIo) involves the assembly of the transcription-coupled repair (TCR) complex on actively transcribed strands. The function of the TCR proteins CSB, CSA and UVSSA and the manner in which the core DNA repair complex, including transcription factor IIH (TFIIH), is recruited are largely unknown. Here, we define the assembly mechanism of the TCR complex in human isogenic knockout cells. We show that TCR is initiated by RNAPIIo-bound CSB, which recruits CSA through a newly identified CSA-interaction motif (CIM). Once recruited, CSA facilitates the association of UVSSA with stalled RNAPIIo. Importantly, we find that UVSSA is the key factor that recruits the TFIIH complex in a manner that is stimulated by CSB and CSA. Together these findings identify a sequential and highly cooperative assembly mechanism of TCR proteins and reveal the mechanism for TFIIH recruitment to DNA damage-stalled RNAPIIo to initiate repair. The response to DNA damage-stalled RNA polymerase II leads to the assembly of the transcription-coupled repair (TCR) complex on actively transcribed strands. Here, the authors reveal the complex assembly mechanism of the TCR complex in human cells.Genome Instability and Cance

ELOF1 is a transcription-coupled DNA repair factor that directs RNA polymerase II ubiquitylation

Two side-by-side papers report that the transcription elongation factor ELOF1 drives transcription-coupled repair and prevents replication stress.Cells employ transcription-coupled repair (TCR) to eliminate transcription-blocking DNA lesions. DNA damage-induced binding of the TCR-specific repair factor CSB to RNA polymerase II (RNAPII) triggers RNAPII ubiquitylation of a single lysine (K1268) by the CRL4(CSA) ubiquitin ligase. How CRL4(CSA) is specifically directed towards K1268 is unknown. Here, we identify ELOF1 as the missing link that facilitates RNAPII ubiquitylation, a key signal for the assembly of downstream repair factors. This function requires its constitutive interaction with RNAPII close to K1268, revealing ELOF1 as a specificity factor that binds and positions CRL4(CSA) for optimal RNAPII ubiquitylation. Drug-genetic interaction screening also revealed a CSB-independent pathway in which ELOF1 prevents R-loops in active genes and protects cells against DNA replication stress. Our study offers key insights into the molecular mechanisms of TCR and provides a genetic framework of the interplay between transcriptional stress responses and DNA replication.Cancer Signaling networks and Molecular Therapeutic

Medische consumptie van patiënten met rugpijn in huisartsenprakijk.

Inleiding: Pijn in de (lage)rug is een klacht die vaak voorkomt. De opties voor behandeling zijn groot en varieert mogelijk per leeftijdscategorie. Onderzoeksvraag: Wat is de medische consumptie van patiënten die met rugklachten bij de huisarts komen en verschilt dit per leeftijdscategorie (0-17, 18-34, 35-54, 55-74, en 75+ jaar). Methode: Met gegevens van het Landelijk Informatie Netwerk Huisartsenzorg (LINH) (n=83 geautomatiseerde huisartsprakijken) werden de medische consumptie berekend. Hierbij werd nagegaan hoeveel een welke verwijzingen en recepten de huisarts uitschreef aan de rugpijn patiënten die in 2006 t/m 2009 de praktijk bezochten. Hiernaast is ook de comorbiditeit van de patiënten met rugpijn nader onderzocht per ICPC hoofdstuk. Resultaat: In totaal hadden 53.121 patiënten hun LINH huisarts geconsulteerd voor rugklachten tussen 2006-2009. Dit was 13% van de 402.308 ingeschreven patiënten. Bij 61-82% van alle patiënten was naast een 'rug' ICPC code een andere 'bewegingsapparaat' ICPC code gemeld. Diclofenac werd het meeste voorgeschreven, ook in de leeftijd van 0-17 jaar. Opioïden, zoals Tramadol, werden vooral voorgeschreven in de leeftijd 75+ jaar. De huisarts verwees veel naar fysiotherapie. Het aantal verwijzingen naar de oefentherapeut daalde per stijgende leeftijdscategorie. Voornamelijk patiënten in de leeftijd van 35-74 jaar werden naar de neuroloog verwezen. Beschouwing: de medicatie en verwijzingen die voorgeschreven worden door de huisartsverschillen per leeftijdscategorie bij patiënten met rugklachten. De voorgeschreven medicatie en verwijzingen komen in grote lijnen overeen met de NHG standaard. (aut. ref.

The cooperative action of CSB, CSA, and UVSSA target TFIIH to DNA damage-stalled RNA polymerase II (vol 11, 2104, 2020)

Cancer Signaling networks and Molecular Therapeutic