2 research outputs found
Hearing loss in HDR syndrome: a study of mice and men
Naar schatting kunnen wereldwijd meer dan 70.000.000 mensen door een
auditieve handicap niet participeren in normale mondelinge
communicatie. De laatste decennia is er in de westerse wereld, door
afname van exogene factoren, een relatieve toename van het
percentage ziektegevallen met een genetische oorzaak opgetreden.
Het HDR syndroom is een autosomaal dominant overervende aandoening
veroorzaakt door haplo-insufficiëntie van de transcriptiefactor
GATA3, die wordt gekenmerkt door hypoparathyreoïdie,
perceptieslechthorendheid en nierdysplasie. In dit proefschrift
beschrijven wij de precieze aard en de pathofysiologie van
slechthorendheid binnen het HDR syndroom aan de hand van onderzoek
aan patiënten en een muismodel.
Een frequent gebruikte methode om het gehoor van proefdieren te
onderzoeken is hersenstamaudiometrie (brainstem evoked response
audiometry - BERA). Daar in het verleden al werd aangetoond dat het
gebruik van anesthesie in proefdieren een toename gaf van BERA-
latentietijden ontwikkelden wij een techniek, die het mogelijk maakt
longitudinaal BERA’s te meten in wakkere muizen. We laten zien dat
narcose met de in proefdieren vaak gebruikte middelen ketamine en
xylazine, een significante BERA-drempel verhoging teweegbrengt,
evenals een significante toename van BERA-piek latentietijden en het
I-III interpiek interval
Om de aard van het gehoorsverlies binnen het HDR syndroom te
determineren, vergeleken wij audiometrische en histologische data van
heterozygote Gata3 knock-out muizen met die van gezonde controle muizen.
BERA-drempels van heterozygote Gata3 knock-out muizen in de leeftijd
van 1 tot en met 19 maanden zijn bij alle onderzochte frequenties
significant (ongeveer 30 dB) hoger dan die van gezonde controle
muizen. Tussen de genotypen bestaan geen significante verschillen in
piek- en interpiek latentietijden.
De hierboven beschreven bevindingen tonen aan dat het gehoorsverlies
in de mutante muizen wordt veroorzaakt door een perifere, en
specifieker een cochleaire afwijking. De snelle achteruitgang de van
buitenste haarcelfunctie in de knock-outs gedurende de eerste zeven
levensmaanden, zoals wij aantoonden met behulp van otoacoustische
emissies, levert hiervoor nog verder bewijs.
Heterozygote Gata3 knock-out muizen vertonen een met de leeftijd
progressief cochleair celverlies. Het eerste teken van de door GATA3
haplo-insufficiëntie veroorzaakte degeneratie zijn onregelmatig
gevormde vacuoles in alle rijen buitenste haarcellen, die op zowel
licht- als electronenmicroscopisch niveau te zien zijn. De
degeneratie treedt al op vanaf de eerste levensmaand en betreft in
eerste instantie alleen de apicale buitenste haarcellen, maar later
alle haarcellen, steuncellen en zenuwvezels in de cochlea.
Tenslotte beschrijven we het gehoor van twee menselijke HDR
patiënten. Beide patiënten waren aangedaan door een matig tot
ernstig, vermoedelijk leeftijdsafhankelijk gehoorsverlies, dat het
meest uitgesproken is in de hoge tonen.
De BERA interpiek latenties zijn niet afwijkend, maar otoacoutische
emissies zijn niet opwekbaar en beide patiënten scoren slecht bij de
spraakverstaan in ruis.
Wij concluderen dat GATA3 haplo-insufficiëntie zowel in muizen, als
in mensen een perifeer, cochleair gehoorsverlies veroorzaakt. Het
gehoorsverlies bij HDR syndroom wordt vooral veroorzaakt door
verminderd functioneren en degenereren van buitenste haarcellen, maar
binnenste haarcellen spelen mogelijk ook een rol
GATA3 haploinsufficiency causes a rapid deterioration of distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs) in mice
Human HDR (hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia)-syndrome is caused by haploinsufficiency of zinc-finger transcription factor GATA3. The hearing loss due to GATA3 haploinsufficiency has been shown to be peripheral in origin, but it is unclear to what extent potential aberrations in the outer hair cells (OHCs) contribute to this disorder. To further elucidate the pathophysiological mechanism underlying the hearing defect in HDR-syndrome, we investigated the OHCs in heterozygous Gata3-knockout mice at both the functional and morphological level. While the signal-to-noise ratios of distortion product otoacoustic emissions (DPOAE) in wild type mice did not change significantly during the first half-year of live, those in the heterozygous Gata3 mice decreased dramatically. In addition, both light microscopic and transmission electron microscopic analyses showed that the number of OHCs containing vacuoles was increased in the mutants. Together, these findings indicate that outer hair cell malfunctioning plays a major role in the hearing loss in HDR-syndrome