Hearing loss in HDR syndrome: a study of mice and men

Naar schatting kunnen wereldwijd meer dan 70.000.000 mensen door een auditieve handicap niet participeren in normale mondelinge communicatie. De laatste decennia is er in de westerse wereld, door afname van exogene factoren, een relatieve toename van het percentage ziektegevallen met een genetische oorzaak opgetreden. Het HDR syndroom is een autosomaal dominant overervende aandoening veroorzaakt door haplo-insufficiëntie van de transcriptiefactor GATA3, die wordt gekenmerkt door hypoparathyreoïdie, perceptieslechthorendheid en nierdysplasie. In dit proefschrift beschrijven wij de precieze aard en de pathofysiologie van slechthorendheid binnen het HDR syndroom aan de hand van onderzoek aan patiënten en een muismodel. Een frequent gebruikte methode om het gehoor van proefdieren te onderzoeken is hersenstamaudiometrie (brainstem evoked response audiometry - BERA). Daar in het verleden al werd aangetoond dat het gebruik van anesthesie in proefdieren een toename gaf van BERA- latentietijden ontwikkelden wij een techniek, die het mogelijk maakt longitudinaal BERA’s te meten in wakkere muizen. We laten zien dat narcose met de in proefdieren vaak gebruikte middelen ketamine en xylazine, een significante BERA-drempel verhoging teweegbrengt, evenals een significante toename van BERA-piek latentietijden en het I-III interpiek interval Om de aard van het gehoorsverlies binnen het HDR syndroom te determineren, vergeleken wij audiometrische en histologische data van heterozygote Gata3 knock-out muizen met die van gezonde controle muizen. BERA-drempels van heterozygote Gata3 knock-out muizen in de leeftijd van 1 tot en met 19 maanden zijn bij alle onderzochte frequenties significant (ongeveer 30 dB) hoger dan die van gezonde controle muizen. Tussen de genotypen bestaan geen significante verschillen in piek- en interpiek latentietijden. De hierboven beschreven bevindingen tonen aan dat het gehoorsverlies in de mutante muizen wordt veroorzaakt door een perifere, en specifieker een cochleaire afwijking. De snelle achteruitgang de van buitenste haarcelfunctie in de knock-outs gedurende de eerste zeven levensmaanden, zoals wij aantoonden met behulp van otoacoustische emissies, levert hiervoor nog verder bewijs. Heterozygote Gata3 knock-out muizen vertonen een met de leeftijd progressief cochleair celverlies. Het eerste teken van de door GATA3 haplo-insufficiëntie veroorzaakte degeneratie zijn onregelmatig gevormde vacuoles in alle rijen buitenste haarcellen, die op zowel licht- als electronenmicroscopisch niveau te zien zijn. De degeneratie treedt al op vanaf de eerste levensmaand en betreft in eerste instantie alleen de apicale buitenste haarcellen, maar later alle haarcellen, steuncellen en zenuwvezels in de cochlea. Tenslotte beschrijven we het gehoor van twee menselijke HDR patiënten. Beide patiënten waren aangedaan door een matig tot ernstig, vermoedelijk leeftijdsafhankelijk gehoorsverlies, dat het meest uitgesproken is in de hoge tonen. De BERA interpiek latenties zijn niet afwijkend, maar otoacoutische emissies zijn niet opwekbaar en beide patiënten scoren slecht bij de spraakverstaan in ruis. Wij concluderen dat GATA3 haplo-insufficiëntie zowel in muizen, als in mensen een perifeer, cochleair gehoorsverlies veroorzaakt. Het gehoorsverlies bij HDR syndroom wordt vooral veroorzaakt door verminderd functioneren en degenereren van buitenste haarcellen, maar binnenste haarcellen spelen mogelijk ook een rol

GATA3 haploinsufficiency causes a rapid deterioration of distortion product otoacoustic emissions (DPOAEs) in mice

Human HDR (hypoparathyroidism, deafness and renal dysplasia)-syndrome is caused by haploinsufficiency of zinc-finger transcription factor GATA3. The hearing loss due to GATA3 haploinsufficiency has been shown to be peripheral in origin, but it is unclear to what extent potential aberrations in the outer hair cells (OHCs) contribute to this disorder. To further elucidate the pathophysiological mechanism underlying the hearing defect in HDR-syndrome, we investigated the OHCs in heterozygous Gata3-knockout mice at both the functional and morphological level. While the signal-to-noise ratios of distortion product otoacoustic emissions (DPOAE) in wild type mice did not change significantly during the first half-year of live, those in the heterozygous Gata3 mice decreased dramatically. In addition, both light microscopic and transmission electron microscopic analyses showed that the number of OHCs containing vacuoles was increased in the mutants. Together, these findings indicate that outer hair cell malfunctioning plays a major role in the hearing loss in HDR-syndrome